El papel de la dopamina, el aprendizaje de recompensas y la actividad prefrontal en la mejora del estado de ánimo inducida por las expectativas (CRC289A07)

El efecto placebo, es decir, aumentar las expectativas de un tratamiento exitoso mediante la aplicación de una sustancia inactiva, mejora los resultados terapéuticos en los ensayos clínicos. Aunque existe evidencia de apoyo para el neurotransmisor dopamina (DA) y el aprendizaje de refuerzo, es decir, aprender de la recompensa y el castigo, para mediar este efecto, hasta donde saben los autores, ningún estudio ha probado estos fundamentos todavía. El objetivo del presente proyecto es investigar si la mejora del estado de ánimo inducida por las expectativas está mediada por la actividad DA y el aprendizaje de recompensas, y si está moderada por las diferencias individuales en los rasgos de personalidad relacionados con la depresión. Con este fin, se les indicará a los participantes que reciban un placebo (expectativa baja) o un medicamento etiquetado como antidepresivo (expectativa alta) que mejora el estado de ánimo. Ortogonal a esta manipulación de expectativas, los participantes en realidad reciben 400 mg de sulpirida (grupo de sulpirida) o un placebo (grupo de sustancias inactivas). La sulpirida es un antagonista selectivo del receptor D2 que presumiblemente eleva los niveles de DA en dosis bajas y se ha utilizado como antidepresivo. Sin embargo, como parte de la manipulación de expectativas del grupo de altas expectativas, mientras que a los participantes se les dice que reciban un antidepresivo, el grupo de sulpirida en realidad recibe una dosis que presumiblemente es demasiado alta para aumentar los niveles de DA y producir efectos antidepresivos. Más bien, 400 mg de sulpirid presumiblemente conduce a un bloqueo de los receptores de dopamina y, por lo tanto, puede bloquear los efectos del placebo esperados. Luego, los participantes se someten a tres tareas, en las que se investigan los marcadores conductuales y computacionales del aprendizaje por refuerzo y la voluntad de esforzarse para obtener una recompensa. Además, se evaluarán las calificaciones del estado de ánimo tras la inducción del estado de ánimo depresivo. Además de las respuestas de comportamiento de los participantes, se registrarán índices de EEG a lo largo de las tareas. Antes de la prueba, se les pedirá a los participantes que completen cuestionarios con respecto a los rasgos de personalidad y la respuesta a la recompensa. Para evaluar la prolactina plasmática relacionada con la dopamina, el médico del estudio extraerá una muestra de sangre (aprox. 8 ml) al comienzo de la sesión de prueba (a las 9 a. m. aproximadamente) y una hora después de la ingesta de la sustancia (a las 10 a. m. aproximadamente), lo que presumiblemente se corresponde con la latencia del pico de la respuesta de la prolactina a la sulpirida. Se recolectarán muestras de saliva y de genes para las hipótesis que se prueban en el contexto del centro de investigación colaborativo general 289 y se registran previamente en otros lugares.

Se espera que la expectativa positiva mejore el aprendizaje de refuerzo de los participantes, aumente la disposición de los participantes a hacer un esfuerzo para obtener una recompensa y conduzca a menos síntomas depresivos según lo indicado por las calificaciones del estado de ánimo tras la inducción del estado de ánimo depresivo. Si el efecto general de las expectativas positivas está mediado por la DA, la sulpirida en dosis altas debería bloquear los efectos inducidos por las expectativas, es decir, el aprendizaje reforzado anticipado y el gasto de esfuerzo, así como la mejora del estado de ánimo en el grupo de expectativas altas frente a las bajas.

Hipótesis:

1. El aumento de las expectativas (altas frente a bajas) dentro del grupo de placebo se asocia con calificaciones negativas más bajas del estado de ánimo después del procedimiento de inducción del estado de ánimo.
2. La mejora de las expectativas (alta frente a baja) dentro del grupo de placebo mejora los parámetros de aprendizaje de recompensas modelados computacionalmente y los marcadores EEG del procesamiento de recompensas durante la tarea de aprendizaje de refuerzo.
3. Dentro del grupo de placebo, el efecto de la expectativa sobre las calificaciones del estado de ánimo negativo mencionado en (1) se correlaciona con el efecto de la expectativa sobre los parámetros de aprendizaje de recompensa en la tarea de aprendizaje de refuerzo probabilístico mencionada en (2).
4. En los dos grupos de expectativas y dentro del grupo de placebo, los parámetros de aprendizaje de recompensas y los marcadores electrofisiológicos del procesamiento de recompensas se correlacionan positivamente con las medidas del cuestionario de extraversión agente (y negativamente con los síntomas depresivos autoinformados).
5. En el grupo de sulpirida, los efectos descritos en (1), (2) y (3) son menores que en el grupo de placebo.
6. La respuesta de la prolactina a la sulpirida se correlaciona con la magnitud de los efectos de las expectativas sobre el aprendizaje por refuerzo, el estado de ánimo negativo y la extraversión afectiva autoinformada, así como los síntomas depresivos.
7. Altos niveles del rasgo de personalidad extroversión agencial (y bajos niveles de síntomas depresivos) se asocian con mayores efectos de expectativa sobre el estado de ánimo negativo.