O papel da dopamina, aprendizado de recompensa e atividade pré-frontal na melhora do humor induzida pela expectativa (CRC289A07)

O efeito placebo, ou seja, aumentar a expectativa de sucesso do tratamento por meio da aplicação de uma substância inativa, supostamente melhora os resultados terapêuticos em ensaios clínicos. Embora haja evidências de apoio para o neurotransmissor dopamina (DA) e aprendizado por reforço, ou seja, aprender com recompensa e punição, para mediar esse efeito, até onde os autores sabem, nenhum estudo testou esses fundamentos ainda. O objetivo do presente projeto é investigar se o aprimoramento do humor induzido pela expectativa é mediado pela atividade DA e aprendizado de recompensa e moderado por diferenças individuais nos traços de personalidade relacionados à depressão. Para esse fim, os participantes serão instruídos a receber um placebo (baixa expectativa) ou um medicamento rotulado como antidepressivo (alta expectativa) que melhora o humor. Ortogonal a essa manipulação de expectativa, os participantes realmente recebem 400 mg de sulpirida (grupo sulpirida) ou um placebo (grupo de substância inativa). A sulpirida é um antagonista seletivo do receptor D2 que presumivelmente eleva os níveis de DA em doses baixas e tem sido usado como antidepressivo. No entanto, como parte da manipulação de expectativa do grupo de alta expectativa, enquanto os participantes são instruídos a receber um antidepressivo, o grupo da sulpirida na verdade recebe uma dose presumivelmente alta demais para aumentar os níveis de DA e produzir efeitos antidepressivos. Em vez disso, 400 mg de sulpirida presumivelmente levam a um bloqueio dos receptores de dopamina e podem, assim, bloquear os efeitos esperados do placebo. Os participantes, então, passam por três tarefas, nas quais são investigados marcadores comportamentais e computacionais de aprendizado por reforço e vontade de fazer esforço para obter recompensa. Além disso, serão avaliadas as classificações de humor após a indução de humor depressivo. Além das respostas comportamentais dos participantes, os índices de EEG serão registrados ao longo das tarefas. Antes do teste, os participantes serão solicitados a preencher questionários com relação aos traços de personalidade, bem como à resposta à recompensa. Para avaliar a prolactina plasmática relacionada à dopamina, o médico do estudo coletará uma amostra de sangue (ca. 8 ml) no início da sessão de teste (por volta das 9h) e uma hora após a ingestão da substância (por volta das 10h), o que presumivelmente corresponde à latência do pico da resposta da prolactina à sulpirida. Amostras de saliva e genes serão coletadas para hipóteses que serão testadas no contexto do abrangente centro de pesquisa colaborativa 289 e pré-registradas em outro lugar.

Espera-se que a expectativa positiva melhore o aprendizado por reforço dos participantes, aumente a disposição dos participantes de se esforçar para obter recompensa e leve a menos sintomas depressivos, conforme indicado por avaliações de humor na indução de humor depressivo. Se o efeito geral das expectativas positivas for mediado por DA, a sulpirida em alta dose deve bloquear os efeitos induzidos pela expectativa, ou seja, o reforço antecipado do aprendizado por reforço e o gasto de esforço, bem como a melhora do humor no grupo de alta versus baixa expectativa.

Hipóteses:

1. O aumento da expectativa (alta versus baixa) dentro do grupo placebo está associado a avaliações negativas de humor mais baixas após o procedimento de indução de humor.
2. O aumento da expectativa (alto vs. baixo) dentro do grupo placebo aumenta os parâmetros de aprendizado de recompensa modelados computacionalmente e os marcadores EEG de processamento de recompensa durante a tarefa de aprendizado por reforço.
3. Dentro do grupo placebo, o efeito da expectativa nas classificações negativas de humor mencionadas em (1) está correlacionado com o efeito da expectativa nos parâmetros de aprendizagem de recompensa na tarefa de aprendizagem por reforço probabilística mencionada em (2).
4. Nos dois grupos de expectativa e dentro do grupo placebo, os parâmetros de aprendizado de recompensa e os marcadores eletrofisiológicos do processamento de recompensa estão positivamente correlacionados com as medidas do questionário de extroversão agêntica (e negativamente com os sintomas depressivos auto-relatados).
5. No grupo sulpirida, os efeitos descritos em (1), (2) e (3) são menores do que no grupo placebo.
6. A resposta da prolactina à sulpirida está correlacionada com a magnitude dos efeitos da expectativa no aprendizado por reforço, humor negativo e auto-relato de extroversão agêntica, bem como sintomas depressivos.
7. Altos níveis de extroversão agêntica de traço de personalidade (e baixos níveis de sintomas depressivos) estão associados a efeitos de expectativa mais altos no humor negativo.