Die Rolle von Dopamin, Belohnungslernen und präfrontaler Aktivität bei der erwartungsinduzierten Stimmungsverbesserung (CRC289A07)

Der Placebo-Effekt, d. h. die Steigerung der Erwartungen an eine erfolgreiche Behandlung durch die Anwendung einer inaktiven Substanz, verbessert Berichten zufolge die Behandlungsergebnisse in klinischen Studien. Obwohl es unterstützende Beweise dafür gibt, dass der Neurotransmitter Dopamin (DA) und Verstärkungslernen, d. h. das Lernen aus Belohnung und Bestrafung, diesen Effekt vermitteln, hat nach Kenntnis der Autoren diese Grundlagen noch in keiner Studie getestet. Das Ziel des vorliegenden Projekts ist es zu untersuchen, ob die erwartungsinduzierte Stimmungsverbesserung durch DA-Aktivität und Belohnungslernen vermittelt und durch individuelle Unterschiede in depressionsbezogenen Persönlichkeitsmerkmalen moderiert wird. Zu diesem Zweck erhalten die Teilnehmer entweder ein Placebo (niedrige Erwartung) oder ein Medikament, das als Antidepressivum (hohe Erwartung) gekennzeichnet ist und die Stimmung verbessert. Orthogonal zu dieser Erwartungsmanipulation erhalten die Teilnehmer tatsächlich entweder 400 mg Sulpirid (Sulpirid-Gruppe) oder ein Placebo (Wirkstoff-Gruppe). Sulpirid ist ein selektiver D2-Rezeptorantagonist, der vermutlich die DA-Spiegel in niedrigen Dosen erhöht und als Antidepressivum verwendet wurde. Als Teil der Erwartungsmanipulation der Gruppe mit hoher Erwartung erhält die Sulpiridgruppe jedoch tatsächlich eine Dosis, die vermutlich zu hoch ist, um die DA-Spiegel zu erhöhen und antidepressive Wirkungen zu erzeugen, während den Teilnehmern gesagt wird, sie sollten ein Antidepressivum erhalten. Vielmehr führen 400 mg Sulpirid vermutlich zu einer Blockade von Dopaminrezeptoren und können dadurch erwartete Placeboeffekte blockieren. Die Teilnehmer durchlaufen dann drei Aufgaben, in denen Verhaltens- und Computermarker für bestärkendes Lernen und die Bereitschaft, sich anzustrengen, um eine Belohnung zu erhalten, untersucht werden. Außerdem werden Stimmungseinstufungen nach Induktion einer depressiven Stimmung bewertet. Zusätzlich zu den Verhaltensreaktionen der Teilnehmer werden während der gesamten Aufgaben EEG-Indizes aufgezeichnet. Vor dem Test werden die Teilnehmer gebeten, Fragebögen zu Persönlichkeitsmerkmalen sowie zur Belohnungsantwort auszufüllen. Um das Dopamin-bezogene Plasmaprolaktin zu bestimmen, entnimmt der Studienarzt eine Blutprobe (ca. 8 ml) zu Beginn der Testsitzung (ca. 9:00 Uhr) und eine Stunde nach Substanzaufnahme (ca. 10:00 Uhr), was vermutlich der Latenzzeit des Peaks der Prolaktinantwort auf Sulpirid entspricht. Speichel- und Genproben werden für Hypothesen gesammelt, die im Rahmen des übergreifenden Sonderforschungsbereichs 289 geprüft und an anderer Stelle vorregistriert werden.

Es wird erwartet, dass eine positive Erwartung das Verstärkungslernen der Teilnehmer verbessert, die Bereitschaft der Teilnehmer erhöht, sich anzustrengen, um eine Belohnung zu erhalten, und zu weniger depressiven Symptomen führt, wie durch Stimmungseinstufungen nach Induktion einer depressiven Stimmung angezeigt wird. Wenn der Gesamteffekt positiver Erwartungen durch DA vermittelt wird, sollte hochdosiertes Sulpirid erwartungsinduzierte Effekte blockieren, d. h. das erwartete verstärkte Lernen durch Verstärkung und den Anstrengungsaufwand sowie die Stimmungsverbesserung in der Gruppe mit hoher vs. niedriger Erwartung.

Hypothesen:

1. Die Steigerung der Erwartung (hoch vs. niedrig) innerhalb der Placebogruppe ist mit niedrigeren negativen Stimmungseinstufungen nach dem Stimmungsinduktionsverfahren verbunden.
2. Die Erwartungssteigerung (hoch vs. niedrig) innerhalb der Placebogruppe verbessert rechnerisch modellierte Belohnungslernparameter und EEG-Marker der Belohnungsverarbeitung während der Verstärkungslernaufgabe.
3. Innerhalb der Placebogruppe korreliert der in (1) erwähnte Erwartungseffekt auf negative Stimmungsbewertungen mit dem in (2) erwähnten Erwartungseffekt auf Belohnungslernparameter in der probabilistischen Verstärkungslernaufgabe.
4. Über die beiden Erwartungsgruppen hinweg und innerhalb der Placebogruppe korrelieren Belohnungslernparameter und elektrophysiologische Marker der Belohnungsverarbeitung positiv mit Fragebogenmessungen der agentischen Extraversion (und negativ mit selbstberichteten depressiven Symptomen).
5. In der Sulpiridgruppe sind die unter (1), (2) und (3) beschriebenen Wirkungen geringer als in der Placebogruppe.
6. Die Prolaktin-Reaktion auf Sulpirid korreliert mit dem Ausmaß der Erwartungswirkungen auf das bestärkende Lernen, negative Stimmung und selbstberichtete agentische Extraversion sowie depressive Symptome.
7. Hohe Werte des Persönlichkeitsmerkmals Agentische Extraversion (und niedrige Werte depressiver Symptome) sind mit höheren Erwartungseffekten auf die negative Stimmung verbunden.