Dopamins roll, belöningsinlärning och prefrontal aktivitet i förväntningsinducerad humörförbättring (CRC289A07)

Placeboeffekten, d.v.s. att höja förväntningarna på en framgångsrik behandling genom att applicera en inaktiv substans, enligt uppgift förbättrar terapeutiska resultat i kliniska prövningar. Även om det finns stödjande bevis för signalsubstansen dopamin (DA) och förstärkningsinlärning, d.v.s. att lära av belöning och straff, för att mediera denna effekt, såvitt författarna vet, har ingen studie testat dessa underlag ännu. Syftet med detta projekt är att undersöka om förväntningsinducerad humörhöjning förmedlas av DA-aktivitet och belöningsinlärning, och modereras av individuella skillnader i depressionsrelaterade personlighetsdrag. För detta ändamål kommer deltagarna att bli tillsagda att antingen få placebo (låg förväntan) eller ett läkemedel som är märkt som antidepressivt medel (hög förväntan) som förbättrar humöret. Ortogonalt till denna förväntningsmanipulation får deltagarna faktiskt antingen 400 mg sulpirid (sulpiridgrupp) eller placebo (inaktiv substansgrupp). Sulpirid är en selektiv D2-receptorantagonist som förmodligen höjer DA-nivåerna i låga doser och har använts som ett antidepressivt medel. Men som en del av högförväntningsgruppens förväntningsmanipulation, medan deltagarna blir tillsagda att få ett antidepressivt läkemedel, får sulpiridgruppen faktiskt en dos som förmodligen är för hög för att öka DA-nivåerna och ge antidepressiva effekter. Snarare leder 400 mg sulpirid förmodligen till en blockad av dopaminreceptorer och kan därmed blockera förväntade placeboeffekter. Deltagarna genomgår sedan tre uppgifter, där beteende- och beräkningsmarkörer för förstärkningsinlärning och vilja att anstränga sig för att få belöning undersöks. Vidare kommer humörvärderingar vid induktion av depressiv humör att bedömas. Förutom deltagarnas beteendesvar kommer EEG-index att registreras under hela uppgifterna. Före testning kommer deltagarna att ombes fylla i frågeformulär med avseende på personlighetsdrag samt belöningssvar. För att bedöma dopaminrelaterat plasmaprolaktin kommer studieläkaren att ta ett blodprov (ca. 8 ml) i början av testsessionen (cirka kl. 9.00) och en timme efter intag av substans (cirka kl. 10.00), vilket förmodligen motsvarar latensen för toppen av prolaktinsvaret på sulpirid. Saliv- och genprover kommer att samlas in för hypoteser som testas inom ramen för det övergripande forskningscentret 289 och förregistreras på annat håll.

Det förväntas att positiv förväntan förbättrar deltagarnas förstärkningsinlärning, ökar deltagarnas vilja att anstränga sig för att få belöning och leder till mindre depressiva symtom som indikeras av humörbetyg vid induktion av depressiv humör. Om den övergripande effekten av positiva förväntningar förmedlas av DA, bör högdos sulpirid blockera förväntansinducerade effekter, d.v.s. den förväntade förbättrade förstärkningsinlärningen och ansträngningsutgifterna såväl som humörförbättringar i gruppen med höga eller låga förväntningar.

Hypoteser:

1. Förväntningsförstärkning (hög kontra låg) inom placebogruppen är associerad med lägre negativa humörbetyg efter humörinduktionsproceduren.
2. Förväntningsförbättring (hög kontra låg) inom placebogruppen förbättrar beräkningsmodellerade belöningsinlärningsparametrar och EEG-markörer för belöningsbearbetning under förstärkningsinlärningsuppgiften.
3. Inom placebogruppen är förväntanseffekten på negativa humörbetyg som nämns i (1) korrelerad med förväntanseffekten på belöningsinlärningsparametrar i den probabilistiska förstärkningsinlärningsuppgiften som nämns i (2).
4. Över de två förväntningsgrupperna och inom placebogruppen är parametrar för belöningsinlärning och elektrofysiologiska markörer för belöningsbearbetning positivt korrelerade med frågeformulärmått för agentisk extraversion (och negativt med självrapporterade depressiva symtom).
5. I sulpiridgruppen är effekterna som beskrivs i (1), (2) och (3) lägre än i placebogruppen.
6. Prolaktinsvaret på sulpirid är korrelerat med omfattningen av förväntade effekter på förstärkningsinlärning, negativt humör och självrapporterad agent extraversion samt depressiva symtom.
7. Höga nivåer av personlighetsdraget agentisk extraversion (och låga nivåer av depressiva symtom) är associerade med högre förväntade effekter på negativt humör.