Effekt og sikkerhet av GWP42003-P oral oppløsning hos barn med epilepsi med myoklon-atoniske anfall

Inklusjonskriterier:

• Deltakeren har en nåværende diagnose av epilepsi med myoklonisk-atoniske anfall (EMAS), også kjent som Doose syndrom, myoklonisk-astatisk epilepsi eller myoklonisk-atonisk epilepsi, i samsvar med retningslinjene for International League Against Epilepsy (ILAE). Tilstedeværelse av myoklonisk-atoniske anfall er obligatorisk for å støtte en diagnose av EMAS som bestemt av medisinsk historie og uavhengig godkjenning av The Epilepsy Study Consortium (TESC).
• Deltakerens første anfallsstart skjedde fra ≥ 6 måneder til < 6 år, med normal eller lett svekket/forsinket nevroutvikling rapportert før anfallsstart. I løpet av det første året av anfallsutbruddet, var flertallet av anfallene som ble opplevd av deltakeren myoklon-atoniske anfall eller generaliserte tonisk-kloniske anfall som bestemt av medisinsk historie.
• Deltakeren behandles for tiden med ett eller flere antiepileptika (AED) på et stabilt regime (≥ 28 dager før start av baseline-perioden [Del A-besøk 2]) eller på en stabil ketogen diett (≥ 3 måneder før start av baseline-perioden [Del A besøk 2]) og ingen endringer i behandlingen er planlagt i løpet av studien.
• Deltakeren er refraktær overfor krampestillende medisiner og mislyktes ved minst 1 AED (f.eks. valproinsyre, klobazam, klonazepam og levetiracetam) ved terapeutiske doser.
• Deltakeren er i stand til å gi en historisk elektroencefalogram (EEG) rapport, som ble utført innen 12 måneder etter screening (del A besøk 1), eller er villig til å fullføre et EEG ved screening (del A besøk 1), som bekrefter en 3 til 6 Hertz (Hz) generalisert spike-og-sakte-bølge- eller polyspike-og-sakte-bølge-mønster.

• Prevensjonsbruk av mannlige og kvinnelige deltakere bør være i samsvar med Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) retningslinjer og alle gjeldende lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

  1. Fertile mannlige deltakere med partnere i fertil alder (CBP) må være villige til å bruke en mannlig barriereprevensjonsmetode i tillegg til en annen akseptabel prevensjonsmetode som brukes av deres kvinnelige eller CBP-partnere, fra tidspunktet for screening (del A besøk 1) inntil 3 måneder etter oppfølgingsbesøket.
  2. Kvinnelige deltakere av CBP vil ikke være gravide eller ammende og har en bekreftet negativ høysensitiv serumgraviditetstest ved screening (del A besøk 1).
  3. Kvinnelige deltakere må også ha en bekreftet negativ uringraviditetstest før de får sin første dose blindet undersøkelsesmedisin (IMP) ved del A-besøk 3.
  4. Kvinnelige deltakere som fortsetter til del B må ha en bekreftet negativ uringraviditetstest før de får sin første dose av åpen GWP42003-P ved del B-besøk 1.
  5. Kvinnelige deltakere av CBP må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for signering av Informed Consent Form (ICF) til 3 måneder etter oppfølgingsbesøket.
• Deltakerens eller deltakerens omsorgsperson(er) (i henhold til lokale lover) er villig og i stand til å gi signert informert samtykke for deltakelse i studien, inkludert overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i protokollen.
• Deltakerens omsorgsperson(er) er villige til å la de ansvarlige myndighetene bli varslet om deltakelse i studien, hvis det er pålagt av lokal lov.
• Deltakerens omsorgsperson fullfører minst 89 % av postene i e-dagboken for anfall i løpet av de første 28 dagene av basisperioden (≥ 25 dager med oppføringer).

Kun del B:

• Har fullført del A av denne studien
• Var i samsvar med alle kravene i del A (f.eks. dosering, e-dagbok for anfall, besøk/prosedyrer), etter etterforskerens og sponsorens vurdering

Ekskluderingskriterier:

• Har en historie med psykogene ikke-epileptiske anfall som forvirrer vurderingen av det primære effektmålet
• Har klinisk signifikant ustabil(e) medisinsk(e) tilstand(er), annet enn EMAS
• Har en klinisk signifikant sykdom i løpet av de 28 dagene før screening (besøk 1) eller randomisering (del A-besøk 3), annet enn epilepsi, som etter utrederens mening kan påvirke anfallsfrekvensen
• Har tilstedeværelse av fokale anfall eller vedvarende fokale epileptiforme utflod på EEG
• Har en historie med infantile spasmer
• Har moderat til alvorlig nevrokognitiv og/eller utviklingsforsinkelse før anfallsstart
• Har en progressiv nevrologisk tilstand
• Har kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor cannabinoider eller noen av hjelpestoffene i GWP42003-P som sesamolje
• Er uvillig eller ute av stand til å holde seg stabil på samtidige hjertestartere gjennom hele studien.
• Har, etter utrederens oppfatning, klinisk signifikante abnormiteter i elektrokardiogrammet (EKG) målt ved screening (del A-besøk 1), eller noen samtidige kardiovaskulære tilstander som vil forstyrre evnen til å lese EKG-ene deres.

• Har betydelig nedsatt leverfunksjon ved screeningbesøket (besøk 1) eller før dosering, definert som ett av følgende:

  1. alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 5 × øvre normalgrense (ULN);
  2. total bilirubin (TBL) (serum) ≥ 2 × ULN eller International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN-ekskludering vil ikke gjelde for deltakere diagnostisert med Gilberts sykdom);
  3. serum ALT eller ASAT ≥ 3 × ULN med tilstedeværelse av tretthet, kvalme, oppkast, smerter eller ømhet i øvre høyre kvadrant, feber, utslett og/eller eosinofili (> 5 %);
  4. forhøyet ALAT eller ASAT ved screening (del A besøk 1), bør diskuteres med den medisinske monitoren før randomisering (del A besøk 3); den medisinske monitoren kan tillate en bekreftende omtrekning før randomisering.

Dette kriteriet kan bare bekreftes når laboratorieresultatene er tilgjengelige.

• Har klinisk signifikant nedsatt nyrefunksjon ved screening (del A besøk 1), som dokumentert ved en estimert kreatininclearance lavere enn 60 milliliter per minutt (ml/min)
• Er en kvinnelig deltaker av CBP, som er gravid (positiv graviditetstest), ammer eller planlegger graviditet i løpet av studien og i 3 måneder etterpå
• Deltakeren har en kjent eller mistenkt historie med alkohol- eller rusmisbruk
• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter identifisert etter en fysisk undersøkelse eller laboratorievurderinger av deltakeren som, etter utforskerens oppfatning, ville sette deltakerens sikkerhet i fare dersom de deltar i studien
• Deltakeren har enhver annen klinisk signifikant sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette deltakeren, andre deltakere eller stedets ansatte i fare på grunn av deltakelse i studien, kan påvirke resultatet av studien, eller kan påvirke deltakerens mulighet til å delta i studien
• Har en endring i antikonvulsive terapier innen 28 dager etter start av baseline-perioden (del A besøk 2), inkludert AED-er eller innstillinger på vagusnervestimulator
• Har noen planlagte kliniske intervensjoner eller har til hensikt å endre noen eller alle medisiner som kan påvirke anfall under studien
• Har blitt behandlet med generell anestesi de 28 dagene før screening (del A besøk 1) eller randomisering (del A besøk 3 [Uke 0])
• Har gjennomgått kirurgi for epilepsi i de 6 månedene før screening (del A besøk 1)
• Vurderes for epilepsikirurgi eller enhver prosedyre som involverer generell anestesi under studien
• Har startet en ketogen diett innen 3 måneder før baseline-perioden (del A besøk 2). Deltakere som er stabile på en ketogen diett i ≥ 3 måneder og er villige til å forbli på en stabil epilepsi-diettbehandling (f.eks. ketogen diett, Atkins-diett, diett med lav glykemisk indeks) under studien, er kvalifisert for inkludering.
• Har startet felbamat innen 12 måneder før screening (del A besøk 1). Deltakere som er stabile på felbamat i ≥ 12 måneder er kvalifisert for inkludering.
• Er for øyeblikket i behandling med eller har tidligere (innen 3 måneder før screening [Del A besøk 1] mottatt intravenøs immunglobulinbehandling eller plasmautveksling for behandling av anfall)
• Har deltatt i en klinisk studie som involverer administrering av en IMP (ny kjemisk enhet) eller medisinsk utstyr (f.eks. vagusnervestimulator) innen 1 måned før screening (del A besøk 1)
• Har tidligere blitt randomisert, fullført eller trukket tilbake fra denne studien
• Bruker for øyeblikket et misbruksmiddel eller nåværende ikke-foreskrevet bruk av reseptbelagte legemidler
• Bruker eller har brukt cannabis til rekreasjons- eller medisinsk bruk, cannabinoidbaserte medisiner, produkter eller kosttilskudd (botaniske eller syntetiske) innen 28 dager før screening (del A-besøk 1).
• Mor (hvis deltakeren ammer) bruker eller har brukt fritids- eller medisinsk cannabis, cannabinoidbaserte medisiner, produkter eller kosttilskudd (botaniske eller syntetiske) innen 28 dager etter screening (del A besøk 1).
• Har noen historie med selvmordsatferd eller alvorlige selvmordstanker, definert som kategori 4 eller høyere på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ved ethvert besøk før dosering med IMP. Dette kriteriet gjelder kun for deltakere i alderen 4 til 18 år.
• Er uvillig eller ute av stand til å overholde alle studiekrav, inkludert nøyaktig fullføring av e-dagbok
• Deltakere som etter etterforskerens (eller den som er utpekt) ikke bør delta i denne studien
• Har planlagt reiser utenfor bostedslandet i løpet av studien, med mindre deltakeren har bekreftelse på at IMP er tillatt i destinasjonslandet og alle stopp underveis

Kun del B:

• Har betydelig nedsatt leverfunksjon ved del A besøk 9, definert som ett av følgende:

  1. ALT eller AST > 5 × ULN;
  2. TBL (serum) ≥ 2 × ULN eller INR > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN-ekskludering vil ikke gjelde for deltakere som er diagnostisert med Gilberts sykdom.
  3. Serum ALT eller ASAT ≥ 3 × ULN med tilstedeværelse av tretthet, kvalme, oppkast, smerter eller ømhet i øvre høyre kvadrant, feber, utslett og/eller eosinofili (> 5 %). Den medisinske monitoren kan tillate en bekreftende omtrekking før rullering.
• Oppfyller alle eksklusjonskriterier ved del B besøk 1