Eficacia y seguridad de la solución oral GWP42003-P en niños con epilepsia con convulsiones mioclónicas-atónicas

Criterios de inclusión:

• El participante tiene un diagnóstico actual de epilepsia con convulsiones mioclónicas-atónicas (EMAS), también conocido como síndrome de Doose, epilepsia mioclónica-astática o epilepsia mioclónica-atónica, de acuerdo con las pautas de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE). La presencia de convulsiones mioclónicas-atónicas es obligatoria para respaldar un diagnóstico de EMAS según lo determinado por el historial médico y la aprobación independiente de The Epilepsy Study Consortium (TESC).
• El inicio de la convulsión inicial del participante ocurrió entre ≥ 6 meses y < 6 años de edad, con un desarrollo neurológico normal o levemente deteriorado/retrasado informado antes del inicio de las convulsiones. Durante el primer año del inicio de las convulsiones, la mayoría de las convulsiones experimentadas por el participante fueron convulsiones mioclónicas-atónicas o convulsiones tónico-clónicas generalizadas según lo determinado por el historial médico.
• El participante está actualmente en tratamiento con uno o más medicamentos antiepilépticos (FAE) en un régimen estable (≥ 28 días antes de comenzar el período de referencia [visita 2 de la Parte A]) o con una dieta cetogénica estable (≥ 3 meses antes de comenzar el período de referencia) [Visita 2 de la Parte A]) y no se planean cambios en el tratamiento durante la duración del estudio.
• El participante es refractario a la medicación anticonvulsiva y falló al menos 1 AED (p. ej., ácido valproico, clobazam, clonazepam y levetiracetam) en dosis terapéuticas.
• El participante puede proporcionar un informe histórico de electroencefalograma (EEG), que se realizó dentro de los 12 meses posteriores a la selección (visita 1 de la Parte A), o está dispuesto a completar un EEG en la selección (visita 1 de la Parte A), que confirma un 3 a 6 Patrón generalizado de picos y ondas lentas o polipicos y ondas lentas en hercios (Hz).

• El uso de anticonceptivos por parte de participantes masculinos y femeninos debe ser coherente con las pautas del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) y cualquier normativa local aplicable con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

  1. Los participantes masculinos fértiles con parejas en edad fértil (CBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo masculino de barrera además de un segundo método anticonceptivo aceptable utilizado por sus parejas femeninas o CBP, desde el momento de la selección (visita 1 de la Parte A) hasta 3 meses después de la visita de seguimiento.
  2. Las participantes femeninas de CBP no estarán embarazadas ni amamantando y tendrán una prueba de embarazo en suero altamente sensible confirmada negativa en la selección (visita 1 de la Parte A).
  3. Las participantes femeninas también deben tener una prueba de embarazo en orina negativa confirmada antes de recibir su primera dosis del medicamento en investigación ciego (IMP) en la Visita 3 de la Parte A.
  4. Las participantes femeninas que continúen con la Parte B deben tener una prueba de embarazo en orina negativa confirmada antes de recibir su primera dosis de GWP42003-P de etiqueta abierta en la Visita 1 de la Parte B.
  5. Las mujeres participantes del PFC deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) hasta 3 meses después de la visita de seguimiento.
• El participante o el(los) cuidador(es) del participante (de acuerdo con las leyes locales) están dispuestos y son capaces de dar un consentimiento informado firmado para participar en el estudio, incluido el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en el protocolo.
• Los cuidadores del participante están dispuestos a permitir que las autoridades responsables sean notificadas de la participación en el estudio, si así lo exige la ley local.
• El cuidador del participante completa al menos el 89 % de las entradas del diario electrónico de convulsiones durante los primeros 28 días del período de referencia (≥ 25 días de entradas).

Parte B solamente:

• Ha completado la Parte A de este estudio
• Cumplía con todos los requisitos de la Parte A (p. ej., dosificación, diario electrónico de convulsiones, visitas/procedimientos), a juicio del investigador y el patrocinador

Criterio de exclusión:

• Tiene antecedentes de convulsiones psicógenas no epilépticas que confunden la evaluación de la medida de eficacia primaria
• Tiene condiciones médicas inestables clínicamente significativas, distintas de EMAS
• Tiene una enfermedad clínicamente significativa en los 28 días anteriores a la selección (visita 1) o la aleatorización (visita 3 de la Parte A), distinta de la epilepsia, que en opinión del investigador podría afectar la frecuencia de las convulsiones
• Tiene presencia de convulsiones focales o descargas epileptiformes focales persistentes en el EEG
• Tiene antecedentes de espasmos infantiles.
• Tiene un retraso neurocognitivo y/o del desarrollo de moderado a severo antes del inicio de la convulsión
• Tiene una condición neurológica progresiva.
• Tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a los cannabinoides o a cualquiera de los excipientes de GWP42003-P, como el aceite de sésamo
• No quiere o no puede permanecer estable con los DEA simultáneos durante todo el estudio.
• Tiene, en opinión del investigador, anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) medido en la selección (visita 1 de la Parte A) o cualquier afección cardiovascular concurrente que interfiera con la capacidad de leer sus ECG.

• Tiene una función hepática significativamente alterada en la visita de selección (visita 1) o antes de la dosificación, definida como cualquiera de las siguientes:

  1. alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 5 × límite superior normal (ULN);
  2. bilirrubina total (TBL) (suero) ≥ 2 × ULN o Razón internacional normalizada (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN no se aplicará la exclusión a los participantes diagnosticados con la enfermedad de Gilbert);
  3. ALT o AST sérica ≥ 3 × ULN con presencia de fatiga, náuseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea y/o eosinofilia (> 5 %);
  4. niveles elevados de ALT o AST en la selección (visita 1 de la Parte A), deben discutirse con el monitor médico antes de la aleatorización (visita 3 de la Parte A); el monitor médico puede permitir un nuevo sorteo de confirmación antes de la aleatorización.

Este criterio sólo puede confirmarse una vez que se disponga de los resultados de laboratorio.

• Tiene un deterioro de la función renal clínicamente significativo en la selección (visita 1 de la Parte A), como lo demuestra un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 mililitros por minuto (ml/min)
• Es una mujer participante de CBP, que está embarazada (prueba de embarazo positiva), amamantando o planeando un embarazo durante el curso del estudio y durante los 3 meses posteriores
• El participante tiene antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o sustancias
• Cualquier anormalidad clínicamente significativa identificada luego de un examen físico o evaluaciones de laboratorio del participante que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del participante si participa en el estudio.
• El participante tiene cualquier otra enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, puede poner en riesgo al participante, a otros participantes o al personal del centro debido a la participación en el estudio, puede influir en el resultado del estudio o puede afectar la capacidad del participante para participar en el estudio
• Tiene un cambio en las terapias anticonvulsivas dentro de los 28 días posteriores al inicio del período de referencia (visita 2 de la Parte A), incluidos los DEA o la configuración del estimulador del nervio vago
• Tiene alguna intervención clínica planificada o tiene la intención de cambiar alguno o todos los medicamentos que puedan afectar las convulsiones durante el estudio.
• Ha sido tratado con anestesia general en los 28 días anteriores a la selección (visita 1 de la Parte A) o aleatorización (visita 3 de la Parte A [semana 0])
• Se ha sometido a una cirugía por epilepsia en los 6 meses anteriores a la selección (visita 1 de la Parte A)
• Está siendo considerado para cirugía de epilepsia o cualquier procedimiento que involucre anestesia general durante el estudio
• Ha iniciado una dieta cetogénica dentro de los 3 meses anteriores al período de referencia (visita 2 de la Parte A). Los participantes que se mantengan estables con una dieta cetogénica durante ≥ 3 meses y estén dispuestos a seguir una terapia dietética estable para la epilepsia (p. ej., dieta cetogénica, dieta Atkins, dieta de bajo índice glucémico) durante el estudio, son elegibles para su inclusión.
• Ha iniciado felbamato dentro de los 12 meses anteriores a la selección (visita 1 de la Parte A). Los participantes que se mantienen estables con un felbamato durante ≥ 12 meses son elegibles para su inclusión.
• Está siendo tratado actualmente con o recibió previamente (dentro de los 3 meses anteriores a la selección [Visita 1 de la Parte A]) recibió tratamiento con inmunoglobulina intravenosa o intercambio de plasma para el tratamiento de las convulsiones
• Ha participado en un estudio clínico que involucró la administración de un IMP (nueva entidad química) o dispositivo médico (p. ej., estimulador del nervio vagal) dentro de 1 mes antes de la selección (Parte A Visita 1)
• Han sido previamente aleatorizados, completados o retirados de este estudio.
• Actualmente está usando una droga de abuso o uso actual sin receta de cualquier medicamento recetado
• Actualmente usa o ha usado cannabis recreativo o medicinal, medicamentos, productos o suplementos a base de cannabinoides (botánicos o sintéticos) dentro de los 28 días anteriores a la selección (visita 1 de la Parte A).
• La madre (si está amamantando a la participante) actualmente usa o ha usado cannabis recreativo o medicinal, medicamentos, productos o suplementos a base de cannabinoides (botánicos o sintéticos) dentro de los 28 días posteriores a la selección (visita 1 de la Parte A).
• Tiene antecedentes de comportamiento suicida o ideación suicida grave, definida como Categoría 4 o mayor en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) en cualquier visita antes de la dosificación con IMP. Este criterio se aplica solo a los participantes de 4 a 18 años de edad.
• No está dispuesto o no puede cumplir con todos los requisitos del estudio, incluida la finalización precisa del eDiary
• Participantes que, en opinión del investigador (o su designado), no deberían participar en este estudio
• Ha planeado viajar fuera de su país de residencia durante el estudio, a menos que el participante tenga confirmación de que el IMP está permitido en el país de destino y todas las paradas en el camino

Parte B solamente:

• Tiene una función hepática significativamente alterada en la Visita 9 de la Parte A, definida como cualquiera de las siguientes:

  1. ALT o AST > 5 × LSN;
  2. TBL (suero) ≥ 2 × ULN o INR > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN no se aplicará la exclusión a los participantes diagnosticados con la enfermedad de Gilbert.
  3. ALT o AST sérica ≥ 3 × ULN con presencia de fatiga, náuseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea y/o eosinofilia (> 5%). El monitor médico puede permitir un nuevo sorteo de confirmación antes de la transferencia.
• Cumple con cualquier criterio de exclusión en la Visita 1 de la Parte B