Efficacité et innocuité de la solution orale GWP42003-P chez les enfants épileptiques présentant des crises myocloniques-atoniques

Critère d'intégration:

• Le participant a un diagnostic actuel d'épilepsie avec crises myocloniques-atoniques (EMAS), également connu sous le nom de syndrome de Doose, d'épilepsie myoclonique-astatique ou d'épilepsie myoclonique-atonique, conformément aux directives de la Ligue internationale contre l'épilepsie (ILAE). La présence de crises myocloniques-atoniques est obligatoire pour étayer un diagnostic d'EMAS tel que déterminé par les antécédents médicaux et l'approbation indépendante par The Epilepsy Study Consortium (TESC).
• L'apparition initiale des crises du participant s'est produite entre ≥ 6 mois et < 6 ans, avec un développement neurologique normal ou légèrement altéré/retardé signalé avant l'apparition des crises. Au cours de la première année d'apparition des crises, la majorité des crises subies par le participant étaient des crises myocloniques-atoniques ou des crises tonico-cloniques généralisées, telles que déterminées par les antécédents médicaux.
• Le participant est actuellement traité avec un ou plusieurs médicaments antiépileptiques (DEA) selon un régime stable (≥ 28 jours avant le début de la période de référence [Partie A Visite 2]) ou selon un régime cétogène stable (≥ 3 mois avant le début de la période de référence [Partie A Visite 2]) et aucun changement de traitement n'est prévu pendant la durée de l'étude.
• Le participant est réfractaire aux médicaments anticonvulsivants et a échoué à au moins 1 DEA (par exemple, acide valproïque, clobazam, clonazépam et lévétiracétam) aux doses thérapeutiques.
• Le participant est en mesure de fournir un rapport d'électroencéphalogramme (EEG) historique, qui a été réalisé dans les 12 mois suivant le dépistage (partie A, visite 1), ou est disposé à effectuer un EEG lors du dépistage (partie A, visite 1), qui confirme un 3 à 6 Hertz (Hz) schéma généralisé à pointes et ondes lentes ou polypointes et ondes lentes.

• L'utilisation de la contraception par les participants masculins et féminins doit être conforme aux directives du Groupe de facilitation des essais cliniques (CTFG) et à toute réglementation locale applicable concernant les méthodes de contraception pour les participants aux études cliniques.

  1. Les participants masculins fertiles avec des partenaires en âge de procréer (CBP) doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception de barrière masculine en plus d'une deuxième méthode de contraception acceptable utilisée par leurs partenaires féminins de CBP, à partir du moment du dépistage (partie A visite 1) jusqu'à 3 mois après la visite de suivi.
  2. Les participantes au CBP ne seront pas enceintes ou allaitantes et auront un test de grossesse sérique hautement sensible confirmé négatif lors du dépistage (partie A, visite 1).
  3. Les participantes doivent également avoir un test de grossesse urinaire négatif confirmé avant de recevoir leur première dose de médicament expérimental (IMP) en aveugle lors de la partie A de la visite 3.
  4. Les participantes qui poursuivent la partie B doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif confirmé avant de recevoir leur première dose de GWP42003-P en ouvert lors de la visite 1 de la partie B.
  5. Les participantes au CBP doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 3 mois après la visite de suivi.
• Le participant ou le(s) soignant(s) du participant (conformément aux lois locales) est/sont disposé(s) à donner un consentement éclairé signé pour la participation à l'étude, y compris le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans le protocole.
• Le ou les soignants du participant acceptent d'autoriser les autorités responsables à être informées de leur participation à l'étude, si la législation locale l'exige.
• Le soignant du participant remplit au moins 89 % des entrées du journal électronique des crises au cours des 28 premiers jours de la période de référence (≥ 25 jours d'entrées).

Partie B uniquement :

• A terminé la partie A de cette étude
• Était conforme à toutes les exigences de la partie A (par exemple, dosage, journal électronique des crises, visites / procédures), au jugement de l'investigateur et du promoteur

Critère d'exclusion:

• A des antécédents de crises psychogènes non épileptiques qui confondent l'évaluation de la principale mesure d'efficacité
• A des conditions médicales instables cliniquement significatives, autres que l'EMAS
• A une maladie cliniquement significative dans les 28 jours précédant le dépistage (visite 1) ou la randomisation (partie A, visite 3), autre que l'épilepsie, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la fréquence des crises
• A la présence de crises focales ou de décharges épileptiformes focales persistantes sur l'EEG
• A des antécédents de spasmes infantiles
• A un retard neurocognitif et/ou de développement modéré à sévère avant le début de la crise
• A une maladie neurologique progressive
• A une hypersensibilité connue ou suspectée aux cannabinoïdes ou à l'un des excipients de GWP42003-P tels que l'huile de sésame
• Ne veut pas ou ne peut pas rester stable avec des DEA simultanés tout au long de l'étude.
• A, de l'avis de l'investigateur, des anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG) mesuré lors du dépistage (partie A, visite 1), ou de toute affection cardiovasculaire concomitante, qui interférera avec la capacité de lire leurs ECG

• A une fonction hépatique significativement altérée lors de la visite de dépistage (visite 1) ou avant le dosage, défini comme l'un des éléments suivants :

  1. alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
  2. bilirubine totale (TBL) (sérum) ≥ 2 × LSN ou rapport international normalisé (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × LSN l'exclusion ne s'appliquera pas aux participants diagnostiqués avec la maladie de Gilbert) ;
  3. ALAT ou ASAT sériques ≥ 3 × LSN avec fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, éruption cutanée et/ou éosinophilie (> 5 %) ;
  4. une ALT ou AST élevée lors du dépistage (partie A, visite 1) doit être discutée avec le moniteur médical avant la randomisation (partie A, visite 3) ; le moniteur médical peut autoriser un nouveau tirage de confirmation avant la randomisation.

Ce critère ne pourra être confirmé qu'une fois les résultats de laboratoire disponibles.

• A une fonction rénale altérée cliniquement significative lors du dépistage (partie A, visite 1), comme en témoigne une clairance estimée de la créatinine inférieure à 60 millilitres par minute (mL/min)
• Est une participante au CBP, enceinte (test de grossesse positif), allaitante ou planifiant une grossesse au cours de l'étude et pendant 3 mois par la suite
• Le participant a des antécédents connus ou soupçonnés d'abus d'alcool ou de substances
• Toute anomalie cliniquement significative identifiée à la suite d'un examen physique ou d'évaluations de laboratoire du participant qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en danger la sécurité du participant s'il participait à l'étude
• Le participant a toute autre maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le participant, d'autres participants ou le personnel du site en danger en raison de sa participation à l'étude, peut influencer le résultat de l'étude, ou peut affecter la capacité du participant à prendre part à l'étude
• A un changement de traitements anticonvulsivants dans les 28 jours suivant le début de la période de référence (partie A, visite 2), y compris les DEA ou les réglages sur le stimulateur du nerf vague
• A des interventions cliniques prévues ou a l'intention de changer tout ou partie des médicaments qui pourraient avoir un impact sur les crises pendant l'étude
• A été traité avec une anesthésie générale dans les 28 jours précédant le dépistage (Partie A Visite 1) ou la randomisation (Partie A Visite 3 [Semaine 0])
• A subi une intervention chirurgicale pour l'épilepsie au cours des 6 mois précédant le dépistage (partie A, visite 1)
• Est envisagé pour une chirurgie de l'épilepsie ou toute procédure impliquant une anesthésie générale pendant l'étude
• A commencé un régime cétogène dans les 3 mois précédant la période de référence (Partie A, visite 2). Les participants qui sont stables avec un régime cétogène pendant ≥ 3 mois et qui souhaitent continuer à suivre un traitement diététique stable contre l'épilepsie (par exemple, régime cétogène, régime Atkins, régime à faible indice glycémique) pendant l'étude, sont éligibles pour l'inclusion.
• A commencé le felbamate dans les 12 mois précédant le dépistage (Partie A, visite 1). Les participants stables sous felbamate pendant ≥ 12 mois sont éligibles pour l'inclusion.
• Est actuellement traité avec ou a déjà (dans les 3 mois précédant le dépistage [Partie A Visite 1] reçu un traitement par immunoglobuline intraveineuse ou un échange de plasma pour le traitement des convulsions
• A participé à une étude clinique impliquant l'administration d'un IMP (nouvelle entité chimique) ou d'un dispositif médical (par exemple, un stimulateur du nerf vague) dans le mois précédant le dépistage (partie A, visite 1)
• Avoir déjà été randomisé, terminé ou retiré de cette étude
• Utilise actuellement une drogue d'abus ou utilise actuellement sans ordonnance tout médicament sur ordonnance
• Consomme actuellement ou a consommé du cannabis à des fins récréatives ou médicinales, des médicaments, des produits ou des suppléments à base de cannabinoïdes (botaniques ou synthétiques) dans les 28 jours précédant le dépistage (Partie A, visite 1).
• La mère (si elle allaite le participant) utilise actuellement ou a utilisé du cannabis récréatif ou médical, des médicaments, des produits ou des suppléments à base de cannabinoïdes (botaniques ou synthétiques) dans les 28 jours suivant le dépistage (partie A, visite 1).
• A des antécédents de comportement suicidaire ou d'idées suicidaires graves, définies comme catégorie 4 ou supérieure sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS) lors de toute visite avant l'administration de l'IMP. Ce critère s'applique uniquement aux participants âgés de 4 à 18 ans.
• Ne veut pas ou ne peut pas se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris l'achèvement précis du journal électronique
• Participants qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée), ne devraient pas participer à cette étude
• A un voyage prévu en dehors de son pays de résidence pendant l'étude, à moins que le participant n'ait la confirmation que l'IMP est autorisé dans le pays de destination et tous les arrêts en cours de route

Partie B uniquement :

• Présente une altération significative de la fonction hépatique lors de la partie A de la visite 9, définie comme l'un des éléments suivants :

  1. ALT ou AST > 5 × LSN ;
  2. TBL (sérum) ≥ 2 × LSN ou INR > 1,5 (TBL ≥ 2 × LSN l'exclusion ne s'appliquera pas aux participants diagnostiqués avec la maladie de Gilbert.
  3. ALAT ou ASAT sériques ≥ 3 × LSN avec présence de fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, éruption cutanée et/ou éosinophilie (> 5 %). Le moniteur médical peut permettre un nouveau tirage de confirmation avant le roulement.
• Répond à tous les critères d'exclusion de la partie B, visite 1