Účinnost a bezpečnost perorálního roztoku GWP42003-P u dětí s epilepsií s myoklonicko-atonickými záchvaty

Kritéria pro zařazení:

• Účastník má současnou diagnózu epilepsie s myoklonicko-atonickými záchvaty (EMAS), také známými jako Dooseův syndrom, myoklonicko-astatická epilepsie nebo myoklonicko-atonická epilepsie, v souladu s pokyny Mezinárodní ligy proti epilepsii (ILAE). Přítomnost myoklonicko-atonických záchvatů je povinná k podpoře diagnózy EMAS, jak je stanoveno na základě anamnézy a nezávislého schválení The Epilepsy Study Consortium (TESC).
• Počáteční nástup záchvatů u účastníka nastal ve věku ≥ 6 měsíců až < 6 let, přičemž před nástupem záchvatů byl hlášen normální nebo mírně narušený/opožděný neurovývoj. Během prvního roku nástupu záchvatu byla většina záchvatů, které účastník zažil, myoklonicko-atonické záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy.
• Účastník je v současné době léčen jedním nebo více antiepileptiky (AED) ve stabilním režimu (≥ 28 dní před začátkem základního období [Část A Návštěva 2]) nebo na stabilní ketogenní dietě (≥ 3 měsíce před zahájením základního období [Část A Návštěva 2]) a po dobu trvání studie nejsou plánovány žádné změny léčby.
• Účastník je odolný vůči antikonvulzivní medikaci a selhal alespoň 1 AED (např. kyselina valproová, klobazam, klonazepam a levetiracetam) v terapeutických dávkách.
• Účastník je schopen poskytnout zprávu o historickém elektroencefalogramu (EEG), která byla provedena do 12 měsíců od screeningu (část A návštěva 1), nebo je ochoten dokončit EEG při screeningu (část A návštěva 1), která potvrzuje 3 až 6 Hertz (Hz) zobecněný vzor špičky a pomalé vlny nebo polyspike-a-pomalá vlna.

• Používání antikoncepce mužskými a ženskými účastníky by mělo být v souladu s pokyny CTFG (Clinical Trial Facilitation Group) a všemi platnými místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

  1. Fertilní mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku (CBP) musí být ochotni používat mužskou bariérovou metodu antikoncepce navíc k druhé metodě přijatelné antikoncepce, kterou používají jejich partnerky CBP, od doby screeningu (část A návštěva 1). do 3 měsíců po kontrolní návštěvě.
  2. Účastnice CBP nebudou těhotné ani kojící a budou mít při screeningu (část A návštěva 1) potvrzený negativní vysoce citlivý těhotenský test v séru.
  3. Účastnice musí mít také potvrzený negativní těhotenský test z moči před podáním první dávky zaslepeného hodnoceného léčivého přípravku (IMP) při návštěvě části A 3.
  4. Účastnice, které pokračují v části B, musí mít potvrzený negativní těhotenský test v moči před podáním první dávky otevřeného GWP42003-P při návštěvě části B 1.
  5. Účastnice CBP musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF) až do 3 měsíců po následné návštěvě.
• Účastník nebo pečovatel(é) účastníka (podle místních zákonů) je/jsou ochotni a schopni dát podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii, včetně splnění požadavků a omezení uvedených v ICF a v protokolu.
• Pečovatel(é) účastníka jsou ochotni umožnit, aby odpovědné orgány byly informovány o účasti ve studii, pokud to nařizují místní zákony.
• Ošetřovatel účastníka dokončí alespoň 89 % záznamů eDiary Seizure během prvních 28 dnů základního období (≥ 25 dnů záznamů).

Pouze část B:

• Absolvoval část A této studie
• Byl v souladu se všemi požadavky části A (např. dávkování, eDiary o zabavení, návštěvy/postupy), podle úsudku zkoušejícího a sponzora

Kritéria vyloučení:

• Má v anamnéze psychogenní neepileptické záchvaty, které zkreslují hodnocení primární míry účinnosti
• Má klinicky významný nestabilní zdravotní stav jiný než EMAS
• Má klinicky významné onemocnění během 28 dnů před screeningem (návštěva 1) nebo randomizací (část A návštěva 3), jiné než epilepsie, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ovlivnit frekvenci záchvatů
• Má přítomnost fokálních záchvatů nebo přetrvávajících fokálních epileptiformních výbojů na EEG
• Má v minulosti infantilní křeče
• Má středně těžké až těžké neurokognitivní a/nebo vývojové zpoždění před nástupem záchvatu
• Má progresivní neurologický stav
• Má známou nebo suspektní přecitlivělost na kanabinoidy nebo na kteroukoli pomocnou látku GWP42003-P, jako je sezamový olej
• Není ochoten nebo schopen zůstat stabilní na souběžných AED během studie.
• Má podle názoru zkoušejícího klinicky významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG) naměřené při screeningu (část A návštěva 1) nebo jakékoli souběžné kardiovaskulární stavy, které narušují schopnost číst jejich EKG

• Má významně zhoršenou funkci jater při screeningové návštěvě (návštěva 1) nebo před podáním dávky, definovanou jako některý z následujících:

  1. alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 5 × horní hranice normy (ULN);
  2. celkový bilirubin (TBL) (sérum) ≥ 2 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN vyloučení nebude platit pro účastníky s diagnostikovanou Gilbertovou chorobou);
  3. sérová ALT nebo AST ≥ 3 × ULN s přítomností únavy, nauzey, zvracení, bolesti nebo citlivosti v pravém horním kvadrantu, horečky, vyrážky a/nebo eozinofilie (> 5 %);
  4. zvýšené ALT nebo AST při screeningu (část A návštěva 1), by měla být projednána s lékařským monitorem před randomizací (část A návštěva 3); lékařský monitor může před randomizací umožnit potvrzující opakování odběru.

Toto kritérium lze potvrdit až poté, co budou k dispozici laboratorní výsledky.

• Má klinicky významnou poruchu funkce ledvin při screeningu (část A návštěva 1), o čemž svědčí odhadovaná clearance kreatininu nižší než 60 mililitrů za minutu (ml/min)
• Je účastnicí CBP, která je těhotná (pozitivní těhotenský test), kojí nebo plánuje těhotenství v průběhu studie a 3 měsíce poté
• Účastník má jakoukoli známou nebo podezřelou historii zneužívání alkoholu nebo návykových látek
• Jakékoli klinicky významné abnormality zjištěné po fyzikálním vyšetření nebo laboratorním hodnocení účastníka, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost účastníka, pokud by se účastnil studie.
• Účastník má jakoukoli jinou klinicky významnou chorobu nebo poruchu, která podle názoru zkoušejícího může účastníka, ostatní účastníky nebo personál pracoviště vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, může ovlivnit výsledek studie nebo může ovlivnit schopnost účastníka zúčastnit se studie
• Má změnu v antikonvulzivní léčbě do 28 dnů od zahájení základního období (část A návštěva 2), včetně AED nebo nastavení na stimulátor vagového nervu
• Má nějaké plánované klinické intervence nebo má v úmyslu změnit některé nebo všechny léky, které mohou ovlivnit záchvaty během studie
• Byl léčen celkovou anestezií během 28 dnů před screeningem (část A návštěva 1) nebo randomizací (část A návštěva 3 [týden 0])
• Podstoupil operaci epilepsie během 6 měsíců před screeningem (část A návštěva 1)
• Je zvažován pro operaci epilepsie nebo jakýkoli postup zahrnující celkovou anestezii během studie
• Zahájil ketogenní dietu během 3 měsíců před základním obdobím (část A návštěva 2). Účastníci, kteří jsou stabilní na ketogenní dietě po dobu ≥ 3 měsíců a jsou ochotni zůstat na stabilní dietní terapii epilepsie (např. ketogenní dieta, Atkinsova dieta, dieta s nízkým glykemickým indexem) během studie, jsou způsobilí k zařazení.
• Zahájil podávání felbamátu během 12 měsíců před screeningem (část A návštěva 1). Účastníci, kteří jsou stabilní na felbamátu po dobu ≥ 12 měsíců, mají nárok na zařazení.
• je v současné době léčen nebo již dříve (během 3 měsíců před screeningem [část A návštěva 1] podstoupil intravenózní imunoglobulinovou léčbu nebo výměnu plazmy pro léčbu záchvatů
• Účastnil se klinické studie zahrnující podávání IMP (nová chemická entita) nebo lékařského zařízení (např. stimulátor vagového nervu) během 1 měsíce před screeningem (část A návštěva 1)
• Byli dříve randomizováni, dokončeni nebo vyřazeni z této studie
• V současné době užívá návykovou látku nebo v současné době užívá nepředepsaný lék na předpis
• V současné době užívá nebo užíval rekreační nebo léčebné konopí, léky, produkty nebo doplňky na bázi kanabinoidů (botanické nebo syntetické) během 28 dnů před screeningem (část A návštěva 1).
• Matka (pokud účastník kojí) v současné době užívá nebo užívala rekreační nebo léčebné konopí, léky na bázi kanabinoidů, produkty nebo doplňky (botanické nebo syntetické) do 28 dnů od screeningu (část A návštěva 1).
• Má v minulosti sebevražedné chování nebo vážné sebevražedné myšlenky, definované jako kategorie 4 nebo vyšší na stupnici Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) při jakékoli návštěvě před podáním dávky IMP. Toto kritérium platí pouze pro účastníky ve věku 4 až 18 let.
• Není ochoten nebo schopen splnit všechny studijní požadavky, včetně přesného vyplňování eDiary
• Účastníci, kteří by se podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) neměli této studie účastnit
• Má během studie naplánovanou cestu mimo zemi svého bydliště, pokud účastník nemá potvrzení, že IMP je v cílové zemi povolen a všechny zastávky po cestě

Pouze část B:

• Má významně zhoršenou funkci jater při návštěvě části A 9, definovanou jako některý z následujících:

  1. ALT nebo AST > 5 × ULN;
  2. TBL (sérum) ≥ 2 × ULN nebo INR > 1,5 (vyloučení TBL ≥ 2 × ULN se nebude vztahovat na účastníky s diagnostikovanou Gilbertovou chorobou.
  3. Sérová ALT nebo AST ≥ 3 × ULN s přítomností únavy, nauzey, zvracení, bolesti nebo citlivosti v pravém horním kvadrantu, horečky, vyrážky a/nebo eozinofilie (> 5 %). Lékařský monitor může umožnit potvrzující překreslení před převrácením.
• Splňuje všechna kritéria vyloučení při návštěvě části B 1