Wirksamkeit und Sicherheit von GWP42003-P Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie mit myoklonisch-atonischen Anfällen

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat eine aktuelle Diagnose von Epilepsie mit myoklonisch-atonischen Anfällen (EMAS), auch bekannt als Doose-Syndrom, myoklonisch-astatische Epilepsie oder myoklonisch-atonische Epilepsie, im Einklang mit den Richtlinien der International League Against Epilepsy (ILAE). Das Vorhandensein von myoklonisch-atonischen Anfällen ist obligatorisch, um eine EMAS-Diagnose zu unterstützen, wie durch die Anamnese und die unabhängige Genehmigung durch das Epilepsy Study Consortium (TESC) bestimmt.
• Der anfängliche Anfallsbeginn des Teilnehmers trat im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 6 Jahren auf, wobei vor Beginn der Anfälle eine normale oder leicht beeinträchtigte/verzögerte Neuroentwicklung berichtet wurde. Während des ersten Jahres des Beginns der Anfälle waren die meisten Anfälle, die der Teilnehmer erfuhr, myoklonisch-atonische Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle, wie durch die Krankengeschichte bestimmt.
• Der Teilnehmer wird derzeit mit einem oder mehreren Antiepileptika (AED) mit einem stabilen Regime (≥ 28 Tage vor Beginn der Baseline-Periode [Teil A, Besuch 2]) oder mit einer stabilen ketogenen Diät (≥ 3 Monate vor Beginn der Baseline-Periode) behandelt [Teil A Besuch 2]) und es sind keine Änderungen der Behandlung für die Dauer der Studie geplant.
• Der Teilnehmer ist refraktär gegenüber Antikonvulsiva und hat bei mindestens 1 AED (z. B. Valproinsäure, Clobazam, Clonazepam und Levetiracetam) in therapeutischen Dosen versagt.
• Der Teilnehmer kann einen historischen Elektroenzephalogramm-Bericht (EEG) vorlegen, der innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening (Teil A-Besuch 1) erstellt wurde, oder ist bereit, beim Screening (Teil A-Besuch 1) ein EEG auszufüllen, das 3 bis 6 bestätigt Hertz (Hz) verallgemeinertes Spike-and-Slow-Wave- oder Polyspike-and-Slow-Wave-Muster.

• Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch männliche und weibliche Teilnehmer sollte mit den Richtlinien der Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) und allen anwendbaren lokalen Vorschriften in Bezug auf die Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen.

  1. Fruchtbare männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter (CBP) müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt des Screenings (Teil A Besuch 1) eine männliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zusätzlich zu einer zweiten Methode der akzeptablen Empfängnisverhütung anzuwenden, die von ihrer weiblichen oder CBP-Partnerin verwendet wird. bis 3 Monate nach dem Folgebesuch.
  2. Weibliche CBP-Teilnehmerinnen sind nicht schwanger oder stillen und haben beim Screening (Teil A, Besuch 1) einen bestätigten negativen hochempfindlichen Serum-Schwangerschaftstest.
  3. Weibliche Teilnehmer müssen außerdem einen bestätigten negativen Schwangerschaftstest im Urin haben, bevor sie ihre erste Dosis des verblindeten Prüfpräparats (IMP) bei Besuch 3 von Teil A erhalten.
  4. Weibliche Teilnehmer, die mit Teil B fortfahren, müssen einen bestätigten negativen Schwangerschaftstest im Urin haben, bevor sie ihre erste Dosis von Open-Label-GWP42003-P bei Besuch 1 von Teil B erhalten.
  5. Teilnehmerinnen von CBP müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis 3 Monate nach dem Nachsorgetermin eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Der Teilnehmer oder die Betreuer des Teilnehmers (gemäß den örtlichen Gesetzen) ist/sind bereit und in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie zu erteilen, einschließlich der Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen, die in der ICF und im Protokoll aufgeführt sind.
• Die Betreuer des Teilnehmers sind bereit, zuzulassen, dass die zuständigen Behörden über die Teilnahme an der Studie benachrichtigt werden, wenn dies nach örtlichem Recht vorgeschrieben ist.
• Die Pflegekraft des Teilnehmers vervollständigt mindestens 89 % der Einträge im eDiary für Anfälle während der ersten 28 Tage des Basiszeitraums (≥ 25 Tage Einträge).

Nur Teil B:

• Hat Teil A dieser Studie abgeschlossen
• Erfüllte alle Anforderungen von Teil A (z. B. Dosierung, Anfalls-eDiary, Besuche/Verfahren) nach Einschätzung des Prüfarztes und Sponsors

Ausschlusskriterien:

• Hat eine Vorgeschichte von psychogenen nicht-epileptischen Anfällen, die die Bewertung des primären Wirksamkeitsmaßes verfälschen
• Hat klinisch signifikante instabile Erkrankungen außer EMAS
• Hat in den 28 Tagen vor dem Screening (Besuch 1) oder der Randomisierung (Teil A Besuch 3) eine klinisch signifikante Krankheit außer Epilepsie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Anfallshäufigkeit beeinflussen könnte
• Hat Vorhandensein von fokalen Anfällen oder anhaltenden fokalen epileptiformen Entladungen im EEG
• Hat eine Vorgeschichte von infantilen Krämpfen
• Hat eine mittelschwere bis schwere neurokognitive und/oder Entwicklungsverzögerung vor Beginn der Anfälle
• Hat eine fortschreitende neurologische Erkrankung
• Hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Cannabinoide oder einen der Hilfsstoffe von GWP42003-P wie Sesamöl
• Ist während der gesamten Studie nicht bereit oder nicht in der Lage, bei gleichzeitigen AEDs stabil zu bleiben.
• Hat nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), das beim Screening (Teil A Besuch 1) gemessen wurde, oder gleichzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen, die die Fähigkeit zum Ablesen ihrer EKGs beeinträchtigen

• Hat beim Screening-Besuch (Besuch 1) oder vor der Verabreichung eine signifikant eingeschränkte Leberfunktion, definiert als eine der folgenden:

  1. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  2. Gesamtbilirubin (TBL) (Serum) ≥ 2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN Ausschluss gilt nicht für Teilnehmer, bei denen Morbus Gilbert diagnostiziert wurde);
  3. Serum ALT oder AST ≥ 3 × ULN mit Vorhandensein von Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag und/oder Eosinophilie (> 5 %);
  4. erhöhte ALT oder AST beim Screening (Besuch Teil A 1), sollten vor der Randomisierung (Besuch Teil A Besuch 3) mit dem medizinischen Monitor besprochen werden; Der medizinische Monitor kann vor der Randomisierung eine bestätigende Neuentnahme zulassen.

Dieses Kriterium kann erst nach Vorliegen der Laborergebnisse bestätigt werden.

• Hat beim Screening (Teil A Besuch 1) eine klinisch signifikante eingeschränkte Nierenfunktion, wie durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance von weniger als 60 Millilitern pro Minute (ml/min) nachgewiesen wird
• Ist eine weibliche Teilnehmerin von CBP, die schwanger ist (positiver Schwangerschaftstest), stillt oder eine Schwangerschaft während des Studienverlaufs und für 3 Monate danach plant
• Der Teilnehmer hat eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Alle klinisch signifikanten Anomalien, die nach einer körperlichen Untersuchung oder Laboruntersuchungen des Teilnehmers festgestellt wurden und die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden würden, wenn er an der Studie teilnimmt
• Der Teilnehmer hat eine andere klinisch signifikante Krankheit oder Störung, die nach Meinung des Prüfarztes entweder den Teilnehmer, andere Teilnehmer oder das Personal vor Ort aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden, das Ergebnis der Studie beeinflussen oder beeinträchtigen kann die Fähigkeit des Teilnehmers, an der Studie teilzunehmen
• Hat eine Änderung der antikonvulsiven Therapien innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Basisperiode (Teil A Besuch 2), einschließlich AEDs oder Einstellungen des Vagusnervstimulators
• Hat geplante klinische Interventionen oder beabsichtigt, einige oder alle Medikamente zu ändern, die sich während der Studie auf Anfälle auswirken können
• Wurde in den 28 Tagen vor dem Screening (Teil A Besuch 1) oder Randomisierung (Teil A Besuch 3 [Woche 0]) mit einer Vollnarkose behandelt.
• Wurde in den 6 Monaten vor dem Screening wegen Epilepsie operiert (Teil A Besuch 1)
• Wird für eine Epilepsieoperation oder ein Verfahren mit Vollnarkose während der Studie in Betracht gezogen
• Hat eine ketogene Diät innerhalb von 3 Monaten vor dem Baseline-Zeitraum begonnen (Teil A, Besuch 2). Teilnehmer, die eine stabile ketogene Diät für ≥ 3 Monate einhalten und bereit sind, während der Studie eine stabile Epilepsie-Diättherapie (z. B. ketogene Diät, Atkins-Diät, Diät mit niedrigem glykämischen Index) beizubehalten, kommen für die Aufnahme in Frage.
• Hat Felbamate innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening begonnen (Teil A Besuch 1). Teilnehmer, die seit ≥ 12 Monaten stabil auf Felbamat sind, kommen für die Aufnahme in Frage.
• Wird derzeit mit behandelt oder hatte zuvor (innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening [Teil A Besuch 1]) eine intravenöse Immunglobulinbehandlung oder einen Plasmaaustausch zur Behandlung von Anfällen erhalten
• Hat innerhalb von 1 Monat vor dem Screening an einer klinischen Studie teilgenommen, bei der ein IMP (neue chemische Substanz) oder ein Medizinprodukt (z. B. Vagusnervstimulator) verabreicht wurde (Teil A Besuch 1)
• Wurden zuvor randomisiert, abgeschlossen oder von dieser Studie zurückgezogen
• Derzeit eine missbräuchliche Droge oder derzeitige nicht verschreibungspflichtige Verwendung eines verschreibungspflichtigen Arzneimittels verwendet
• Derzeit innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening (Teil A Besuch 1) Freizeit- oder medizinisches Cannabis, Medikamente, Produkte oder Nahrungsergänzungsmittel auf Cannabinoidbasis (botanisch oder synthetisch) verwendet oder verwendet hat.
• Die Mutter (wenn sie die Teilnehmerin stillt) verwendet oder hat innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening (Teil A, Besuch 1) Freizeit- oder medizinisches Cannabis, Medikamente, Produkte oder Nahrungsergänzungsmittel auf Cannabinoidbasis (pflanzlich oder synthetisch) verwendet.
• Hat eine Vorgeschichte von suizidalem Verhalten oder ernsthaften Suizidgedanken, definiert als Kategorie 4 oder höher auf der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bei einem Besuch vor der Verabreichung von IMP. Dieses Kriterium gilt nur für Teilnehmer im Alter von 4 bis 18 Jahren.
• Ist nicht bereit oder nicht in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich des genauen Ausfüllens des eDiary
• Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes (oder Beauftragten) nicht an dieser Studie teilnehmen sollten
• Hat während der Studie eine Reise außerhalb seines Wohnsitzlandes geplant, es sei denn, der Teilnehmer hat eine Bestätigung, dass das IMP im Zielland und allen Zwischenstopps auf dem Weg erlaubt ist

Nur Teil B:

• Hat bei Teil A Visite 9 eine signifikant eingeschränkte Leberfunktion, definiert als eine der folgenden:

  1. ALT oder AST > 5 × ULN;
  2. TBL (Serum) ≥ 2 × ULN oder INR > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN gilt nicht für Teilnehmer, bei denen Morbus Gilbert diagnostiziert wurde.
  3. Serum-ALT oder -AST ≥ 3 × ULN mit Vorhandensein von Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag und/oder Eosinophilie (> 5 %). Der medizinische Monitor kann vor dem Rollover eine bestätigende Neuzeichnung ermöglichen.
• Erfüllt alle Ausschlusskriterien bei Teil B Besuch 1