Effekt och säkerhet av GWP42003-P oral lösning hos barn med epilepsi med myokloniska-atoniska anfall

Inklusionskriterier:

• Deltagaren har en aktuell diagnos av epilepsi med myoklonisk-atoniska anfall (EMAS), även känd som Doose syndrom, myoklonisk-astatisk epilepsi eller myoklonisk-atonisk epilepsi, i enlighet med riktlinjerna för International League Against Epilepsy (ILAE). Förekomst av myokloniska-atoniska anfall är obligatoriskt för att stödja en diagnos av EMAS enligt medicinsk historia och oberoende godkännande av The Epilepsy Study Consortium (TESC).
• Deltagarens initiala anfallsdebut inträffade från ≥ 6 månader till < 6 års ålder, med normal eller lätt nedsatt/försenad neuroutveckling rapporterad före anfallsdebut. Under det första året av anfallsdebut var majoriteten av de anfall som deltagaren upplevde myokloniska-atoniska anfall eller generaliserade tonisk-kloniska anfall enligt medicinsk historia.
• Deltagaren behandlas för närvarande med ett eller flera antiepileptika (AED) på en stabil kur (≥ 28 dagar före start av baslinjeperioden [Del A Besök 2]) eller på en stabil ketogen diet (≥ 3 månader före start av baslinjeperioden [Del A besök 2]) och inga förändringar av behandlingen planeras under studiens varaktighet.
• Deltagaren är refraktär mot krampstillande medicin och misslyckades med minst 1 AED (t.ex. valproinsyra, klobazam, klonazepam och levetiracetam) vid terapeutiska doser.
• Deltagaren kan tillhandahålla en historisk elektroencefalogram (EEG) rapport, som utfördes inom 12 månader efter screening (del A besök 1), eller är villig att genomföra ett EEG vid screening (del A besök 1), som bekräftar en 3 till 6 Hertz (Hz) generaliserat spik-och-slow-wave- eller polyspike-and-slow-wave-mönster.

• Preventivmedelsanvändning av manliga och kvinnliga deltagare bör överensstämma med Clinical Trial Facilitation Groups (CTFG) riktlinjer och alla tillämpliga lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

  1. Fertila manliga deltagare med partner i fertil ålder (CBP) måste vara villiga att använda en manlig preventivmetod utöver en andra metod för acceptabel preventivmetod som används av deras kvinnliga eller CBP-partner, från tidpunkten för screening (Del A Besök 1) fram till 3 månader efter uppföljningsbesöket.
  2. Kvinnliga deltagare i CBP kommer inte att vara gravida eller ammande och har ett bekräftat negativt högkänsligt serumgraviditetstest vid screening (del A besök 1).
  3. Kvinnliga deltagare måste också ha ett bekräftat negativt uringraviditetstest innan de får sin första dos av blindat prövningsläkemedel (IMP) vid del A-besök 3.
  4. Kvinnliga deltagare som fortsätter till del B måste ha ett bekräftat negativt uringraviditetstest innan de får sin första dos av öppna GWP42003-P vid del B-besök 1.
  5. Kvinnliga deltagare i CBP måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av Informed Consent Form (ICF) till 3 månader efter uppföljningsbesöket.
• Deltagarens eller deltagarens vårdgivare (enligt lokala lagar) är villig och kan ge undertecknat informerat samtycke för deltagande i studien inklusive överensstämmelse med de krav och begränsningar som anges i ICF och i protokollet.
• Deltagarens vårdgivare är villiga att tillåta att de ansvariga myndigheterna meddelas om deltagande i studien, om så krävs enligt lokal lag.
• Deltagarens vårdgivare fyller i minst 89 % av e-dagboken för anfall under de första 28 dagarna av baslinjeperioden (≥ 25 dagars anteckningar).

Endast del B:

• Har genomfört del A av denna studie
• Var förenlig med alla krav i del A (t.ex. dosering, e-dagbok för anfall, besök/procedurer), enligt utredarens och sponsorns bedömning

Exklusions kriterier:

• Har en historia av psykogena icke-epileptiska anfall som förvirrar bedömningen av det primära effektmåttet
• Har kliniskt signifikanta instabila medicinska tillstånd, annat än EMAS
• Har en kliniskt signifikant sjukdom under de 28 dagarna före screening (besök 1) eller randomisering (del A besök 3), annan än epilepsi, vilket enligt utredaren kan påverka anfallsfrekvensen
• Har förekomst av fokala anfall eller ihållande fokala epileptiforma flytningar på EEG
• Har en historia av infantila spasmer
• Har måttlig till svår neurokognitiv och/eller utvecklingsförsening före anfallsdebut
• Har ett progressivt neurologiskt tillstånd
• Har känd eller misstänkt överkänslighet mot cannabinoider eller något av hjälpämnena i GWP42003-P såsom sesamolja
• Är ovillig eller oförmögen att förbli stabil på samtidiga AED under hela studien.
• Har, enligt utredarens uppfattning, kliniskt signifikanta avvikelser i elektrokardiogrammet (EKG) uppmätt vid screening (del A besök 1), eller några samtidiga kardiovaskulära tillstånd, som kommer att störa förmågan att läsa deras EKG.

• Har signifikant nedsatt leverfunktion vid screeningbesöket (besök 1) eller före dosering, definierat som något av följande:

  1. alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 5 × övre normalgräns (ULN);
  2. totalt bilirubin (TBL) (serum) ≥ 2 × ULN eller International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN-uteslutning gäller inte för deltagare som diagnostiserats med Gilberts sjukdom);
  3. serum ALAT eller ASAT ≥ 3 × ULN med närvaro av trötthet, illamående, kräkningar, smärta eller ömhet i den övre högra kvadranten, feber, utslag och/eller eosinofili (> 5 %);
  4. förhöjd ALAT eller ASAT vid screening (del A besök 1), bör diskuteras med den medicinska monitorn före randomisering (del A besök 3); den medicinska monitorn kan tillåta en bekräftande omdragning före randomisering.

Detta kriterium kan endast bekräftas när laboratorieresultaten är tillgängliga.

• Har kliniskt signifikant nedsatt njurfunktion vid screening (del A besök 1), vilket framgår av ett uppskattat kreatininclearance lägre än 60 milliliter per minut (ml/min)
• Är en kvinnlig deltagare i CBP, som är gravid (positivt graviditetstest), ammar eller planerar graviditet under studiens gång och i 3 månader därefter
• Deltagaren har någon känd eller misstänkt historia av alkohol- eller drogmissbruk
• Alla kliniskt signifikanta avvikelser som identifierats efter en fysisk undersökning eller laboratoriebedömningar av deltagaren som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra deltagarens säkerhet om de deltar i studien
• Deltagaren har någon annan kliniskt signifikant sjukdom eller störning som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta deltagaren, andra deltagare eller platspersonal i riskzonen på grund av deltagande i studien, kan påverka resultatet av studien eller kan påverka deltagarens förmåga att delta i studien
• Har en förändring i antikonvulsiva terapier inom 28 dagar efter start av baslinjeperioden (del A besök 2), inklusive AED eller inställningar på vagusnervstimulator
• Har några planerade kliniska ingrepp eller har för avsikt att ändra någon eller alla mediciner som kan påverka anfall under studien
• Har behandlats med narkos under de 28 dagarna före screening (Del A Besök 1) eller randomisering (Del A Besök 3 [Vecka 0])
• Har opererats för epilepsi under de 6 månaderna före screening (del A besök 1)
• Övervägs för epilepsikirurgi eller andra ingrepp som involverar allmän anestesi under studien
• Har påbörjat en ketogen diet inom 3 månader före Baseline-perioden (Del A Besök 2). Deltagare som är stabila på en ketogen diet i ≥ 3 månader och som är villiga att fortsätta med en stabil epilepsidietterapi (t.ex. ketogen diet, Atkins-diet, diet med lågt glykemiskt index) under studien är berättigade till inkludering.
• Har påbörjat felbamat inom 12 månader före screening (del A besök 1). Deltagare som är stabila på felbamat i ≥ 12 månader är berättigade till inkludering.
• Behandlas för närvarande med eller hade tidigare (inom 3 månader före screening [Del A Besök 1] fått intravenös immunglobulinbehandling eller plasmautbyte för behandling av anfall
• Har deltagit i en klinisk studie som involverar administrering av en IMP (ny kemisk enhet) eller medicinsk utrustning (t.ex. vagusnervstimulator) inom 1 månad före screening (Del A Besök 1)
• Har tidigare randomiserats, slutförts eller tagits ur denna studie
• Använder för närvarande ett missbruksläkemedel eller aktuell icke-recepterad användning av något receptbelagt läkemedel
• Använder för närvarande eller har använt cannabis för rekreation eller medicinskt bruk, cannabinoidbaserade mediciner, produkter eller kosttillskott (botaniska eller syntetiska) inom 28 dagar före screening (del A besök 1).
• Mamma (om deltagaren ammar) använder eller har använt cannabis för nöjes- eller medicinskt bruk, cannabinoidbaserade mediciner, produkter eller kosttillskott (botaniska eller syntetiska) inom 28 dagar efter screening (del A besök 1).
• Har någon historia av självmordsbeteende eller allvarliga självmordstankar, definierade som kategori 4 eller högre på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) vid något besök före dosering med IMP. Detta kriterium gäller endast deltagare i åldern 4 till 18 år.
• Är ovillig eller oförmögen att uppfylla alla studiekrav, inklusive korrekt e-dagbok
• Deltagare som, enligt utredarens (eller utsedda), inte bör delta i denna studie
• Har planerat resor utanför sitt hemland under studien, om inte deltagaren har bekräftelse på att IMP är tillåtet i destinationslandet och alla stopp längs vägen

Endast del B:

• Har signifikant nedsatt leverfunktion vid del A besök 9, definierat som något av följande:

  1. ALT eller AST > 5 × ULN;
  2. TBL (serum) ≥ 2 × ULN eller INR > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN-uteslutning gäller inte för deltagare som diagnostiserats med Gilberts sjukdom.
  3. Serum ALT eller ASAT ≥ 3 × ULN med närvaro av trötthet, illamående, kräkningar, smärta eller ömhet i den övre högra kvadranten, feber, utslag och/eller eosinofili (> 5%). Den medicinska monitorn kan tillåta en bekräftande omdragning innan rullning.
• Uppfyller alla uteslutningskriterier vid del B Besök 1