Эффективность и безопасность перорального раствора GWP42003-P у детей с эпилепсией с миоклонически-атоническими припадками

Критерии включения:

• У участника в настоящее время диагностирована эпилепсия с миоклонически-атоническими припадками (EMAS), также известная как синдром Дуза, миоклонически-астатическая эпилепсия или миоклонико-атоническая эпилепсия, в соответствии с рекомендациями Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE). Наличие миоклонических-атонических судорог является обязательным условием для подтверждения диагноза EMAS на основании истории болезни и независимого одобрения Консорциумом по изучению эпилепсии (TESC).
• Первоначальное начало судорог у участника произошло в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 6 лет, с нормальным или легким нарушением/задержкой развития нервной системы, о котором сообщалось до начала судорог. В течение первого года от начала судорог большинство судорог, испытанных участником, были миоклонически-атоническими судорогами или генерализованными тонико-клоническими судорогами, как определено анамнезом.
• В настоящее время участник получает один или несколько противоэпилептических препаратов (AED) по стабильной схеме (≥ 28 дней до начала базового периода [Часть A, визит 2]) или на стабильной кетогенной диете (≥ 3 месяцев до начала базового периода). [Часть A, визит 2]), и никаких изменений в лечении на время исследования не планируется.
• Участник невосприимчив к противосудорожным препаратам и не смог принять как минимум 1 ПЭП (например, вальпроевую кислоту, клобазам, клоназепам и леветирацетам) в терапевтических дозах.
• Участник может предоставить исторический отчет об электроэнцефалограмме (ЭЭГ), который был выполнен в течение 12 месяцев после скрининга (часть A, визит 1), или готов пройти ЭЭГ во время скрининга (часть A, визит 1), который подтверждает от 3 до 6 Герц (Гц) обобщенная модель пик-и-медленная волна или полиспайк-и-медленная волна.

• Использование контрацепции участниками мужского и женского пола должно соответствовать рекомендациям Группы содействия клиническим испытаниям (CTFG) и любым применимым местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.

  1. Фертильные участники-мужчины с партнерами детородного возраста (CBP) должны быть готовы использовать мужской барьерный метод контрацепции в дополнение ко второму приемлемому методу контрацепции, используемому их женщинами или партнерами CBP, с момента скрининга (Часть A, посещение 1) до 3 месяцев после контрольного визита.
  2. Женщины-участницы CBP не будут беременны или кормят грудью, и у них будет подтвержденный отрицательный высокочувствительный сывороточный тест на беременность при скрининге (часть A, визит 1).
  3. Участники женского пола также должны иметь подтвержденный отрицательный результат анализа мочи на беременность до получения первой дозы слепого исследуемого лекарственного препарата (ИЛП) во время визита части А 3.
  4. Участники женского пола, продолжающие участие в Части B, должны иметь подтвержденный отрицательный результат анализа мочи на беременность до получения первой дозы открытого препарата GWP42003-P на Визите 1 Части B.
  5. Женщины-участницы CBP должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания Формы информированного согласия (ICF) до 3 месяцев после последующего визита.
• Участник или опекун (лица) участника (согласно местному законодательству) желают и могут дать подписанное информированное согласие на участие в исследовании, включая соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в протоколе.
• Лица, осуществляющие уход за участником, готовы уведомить ответственные органы об участии в исследовании, если это предусмотрено местным законодательством.
• Опекун участника заполняет не менее 89% записей электронного дневника припадков в течение первых 28 дней базового периода (≥ 25 дней записей).

Только часть Б:

• Завершил Часть A этого исследования
• По мнению исследователя и спонсора, соответствовало всем требованиям Части A (например, дозировка, электронный дневник изъятий, посещения/процедуры).

Критерий исключения:

• Имеет в анамнезе психогенные неэпилептические припадки, затрудняющие оценку основного показателя эффективности.
• Имеет клинически значимое нестабильное заболевание(я), кроме EMAS
• Имеет клинически значимое заболевание за 28 дней до скрининга (посещение 1) или рандомизации (часть А, посещение 3), кроме эпилепсии, которое, по мнению исследователя, может повлиять на частоту приступов.
• Наличие фокальных припадков или персистирующих фокальных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ
• В анамнезе инфантильные спазмы
• Имеет среднюю или тяжелую нейрокогнитивную задержку и/или задержку развития перед началом приступа.
• Имеет прогрессирующее неврологическое состояние
• Имеет известную или предполагаемую гиперчувствительность к каннабиноидам или любому вспомогательному веществу GWP42003-P, такому как кунжутное масло.
• Не желает или не может оставаться стабильным при одновременном приеме противоэпилептических препаратов на протяжении всего исследования.
• Имеет ли, по мнению исследователя, клинически значимые отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), измеренной при скрининге (часть А, визит 1), или какие-либо сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, которые будут мешать способности читать их ЭКГ

• Имеет значительное нарушение функции печени во время визита для скрининга (посещение 1) или до введения дозы, определяемое как любое из следующего:

  1. аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 5 × верхняя граница нормы (ВГН);
  2. общий билирубин (TBL) (сыворотка) ≥ 2 × ULN или международное нормализованное отношение (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN исключение не применяется к участникам с диагнозом болезнь Жильбера);
  3. АЛТ или АСТ в сыворотке ≥ 3 × ВГН с наличием утомляемости, тошноты, рвоты, боли или болезненности в правом подреберье, лихорадки, сыпи и/или эозинофилии (> 5%);
  4. повышенный уровень АЛТ или АСТ при скрининге (часть А, визит 1) следует обсудить с медицинским наблюдателем до рандомизации (часть А, визит 3); медицинский монитор может позволить провести подтверждающую повторную жеребьевку перед рандомизацией.

Этот критерий может быть подтвержден только после получения лабораторных результатов.

• Имеет клинически значимое нарушение функции почек при скрининге (часть А, визит 1), о чем свидетельствует расчетный клиренс креатинина ниже 60 миллилитров в минуту (мл/мин)
• Является участницей CBP, которая беременна (положительный тест на беременность), кормит грудью или планирует беременность в ходе исследования и в течение 3 месяцев после него.
• Участник имеет какую-либо известную или предполагаемую историю злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами.
• Любые клинически значимые отклонения, выявленные после физического осмотра или лабораторных оценок участника, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника, если он примет участие в исследовании.
• У участника имеется какое-либо другое клинически значимое заболевание или расстройство, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть участника, других участников или персонал исследовательского центра риску из-за участия в исследовании, может повлиять на результат исследования или может повлиять на способность участника принять участие в исследовании
• Сменил противосудорожную терапию в течение 28 дней после начала исходного периода (часть A, визит 2), включая противоэпилептические препараты или настройки стимулятора блуждающего нерва.
• Имеет ли какие-либо запланированные клинические вмешательства или намеревается изменить какие-либо или все лекарства, которые могут повлиять на судороги во время исследования
• Проходил курс общей анестезии за 28 дней до скрининга (часть A, визит 1) или рандомизации (часть A, визит 3 [неделя 0])
• Перенес операцию по поводу эпилепсии за 6 месяцев до скрининга (часть A, визит 1)
• Рассматривается возможность хирургического лечения эпилепсии или любой процедуры, связанной с общей анестезией во время исследования.
• Приступил к кетогенной диете в течение 3 месяцев до исходного периода (Часть A, визит 2). Участники, которые стабильно придерживаются кетогенной диеты в течение ≥ 3 месяцев и желают оставаться на стабильной диетической терапии эпилепсии (например, кетогенная диета, диета Аткинса, диета с низким гликемическим индексом) во время исследования, имеют право на включение.
• Принимал фелбамат в течение 12 месяцев до скрининга (часть A, визит 1). Участники, стабильные на фелбамате в течение ≥ 12 месяцев, имеют право на включение.
• В настоящее время лечится или ранее (в течение 3 месяцев до скрининга [Часть A визит 1]) получал внутривенное лечение иммуноглобулином или плазмаферез для лечения судорог
• Участвовал в клиническом исследовании, включающем введение ИЛП (нового химического вещества) или медицинского устройства (например, стимулятора блуждающего нерва) в течение 1 месяца до скрининга (часть А, визит 1)
• Были ранее рандомизированы, завершены или исключены из этого исследования
• В настоящее время употребляет наркотики, вызывающие зависимость, или в настоящее время принимает без рецепта какое-либо лекарство, отпускаемое по рецепту.
• В настоящее время употребляет или употреблял каннабис в рекреационных или медицинских целях, лекарства на основе каннабиноидов, продукты или добавки (растительные или синтетические) в течение 28 дней до скрининга (часть A, визит 1).
• Мать (если участница кормит грудью) в настоящее время употребляет или использовала рекреационную или медицинскую марихуану, лекарства на основе каннабиноидов, продукты или добавки (растительные или синтетические) в течение 28 дней после скрининга (часть A, визит 1).
• Имеет в анамнезе суицидальное поведение или серьезные суицидальные мысли, определяемые как категория 4 или выше по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) при любом посещении до введения дозы ИМФ. Этот критерий распространяется только на участников в возрасте от 4 до 18 лет.
• Не желает или не может выполнять все требования исследования, включая точное заполнение электронного дневника
• Участники, которые, по мнению исследователя (или уполномоченного лица), не должны участвовать в этом исследовании.
• Запланировано ли путешествие за пределы страны проживания во время исследования, если только у участника нет подтверждения, что IMP разрешен в стране назначения и все остановки по пути

Только часть Б:

• Имеет значительное нарушение функции печени во время визита части A 9, определяемое как любое из следующего:

  1. АЛТ или АСТ > 5 × ВГН;
  2. TBL (сыворотка) ≥ 2 × ULN или INR > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN исключение не применяется к участникам с диагнозом болезнь Жильбера.
  3. АЛТ или АСТ в сыворотке ≥ 3 × ВГН с наличием утомляемости, тошноты, рвоты, боли или болезненности в правом подреберье, лихорадки, сыпи и/или эозинофилии (> 5%). Медицинский монитор может разрешить подтверждающую перерисовку перед опрокидыванием.
• Соответствует любым критериям исключения на визите 1 части B.