Eficácia e segurança da solução oral GWP42003-P em crianças com epilepsia com convulsões mioclônico-atônicas

Critério de inclusão:

• O participante tem um diagnóstico atual de epilepsia com convulsões mioclônico-atônicas (EMAS), também conhecida como síndrome de Doose, epilepsia mioclônico-astática ou epilepsia mioclônico-atônica, de acordo com as diretrizes da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE). A presença de convulsões mioclônico-atônicas é obrigatória para apoiar um diagnóstico de EMAS conforme determinado pelo histórico médico e aprovação independente pelo The Epilepsy Study Consortium (TESC).
• O início da convulsão inicial do participante ocorreu de ≥ 6 meses a < 6 anos de idade, com neurodesenvolvimento normal ou levemente prejudicado/atrasado relatado antes do início das convulsões. Durante o primeiro ano do início das convulsões, a maioria das convulsões experimentadas pelo participante foram convulsões mioclônico-atônicas ou convulsões tônico-clônicas generalizadas, conforme determinado pelo histórico médico.
• O participante é atualmente tratado com um ou mais medicamentos antiepilépticos (DAE) em um regime estável (≥ 28 dias antes do início do período basal [Parte A Visita 2]) ou em uma dieta cetogênica estável (≥ 3 meses antes do início do período basal [Parte A Visita 2]) e nenhuma mudança no tratamento está planejada para a duração do estudo.
• O participante é refratário à medicação anticonvulsivante e falhou em pelo menos 1 DAE (por exemplo, ácido valpróico, clobazam, clonazepam e levetiracetam) em doses terapêuticas.
• O participante é capaz de fornecer um relatório histórico de eletroencefalograma (EEG), que foi realizado dentro de 12 meses após a triagem (visita 1 da parte A), ou está disposto a concluir um EEG na triagem (visita 1 da parte A), que confirma 3 a 6 Hertz (Hz) padrão generalizado de pico e onda lenta ou polipico e onda lenta.

• O uso de anticoncepcionais por participantes do sexo masculino e feminino deve ser consistente com as diretrizes do Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) e quaisquer regulamentos locais aplicáveis ​​em relação aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

  1. Participantes férteis do sexo masculino com parceiros em potencial para engravidar (CBP) devem estar dispostos a usar um método de contracepção de barreira masculina, além de um segundo método de contracepção aceitável usado por suas parceiras de CBP, a partir do momento da triagem (Parte A Visita 1) até 3 meses após a visita de acompanhamento.
  2. As participantes do sexo feminino do CBP não estarão grávidas ou amamentando e terão um teste de gravidez sérico altamente sensível negativo confirmado na Triagem (Parte A Visita 1).
  3. As participantes do sexo feminino também devem ter um teste de gravidez de urina negativo confirmado antes de receberem a primeira dose do medicamento experimental (PIM) às cegas na Visita 3 da Parte A.
  4. As participantes do sexo feminino que continuarem para a Parte B devem ter um teste de gravidez de urina negativo confirmado antes de receber sua primeira dose de GWP42003-P de rótulo aberto na Visita 1 da Parte B.
  5. As participantes do sexo feminino do CBP devem estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) até 3 meses após a consulta de acompanhamento.
• O participante ou cuidador(es) do participante (de acordo com as leis locais) está/estão dispostos e aptos a dar consentimento informado assinado para a participação no estudo, incluindo a conformidade com os requisitos e restrições listados no ICF e no protocolo.
• O(s) cuidador(es) do participante estão dispostos a permitir que as autoridades responsáveis ​​sejam notificadas sobre a participação no estudo, se exigido pela lei local.
• O cuidador do participante completa pelo menos 89% das entradas do Seizure eDiary durante os primeiros 28 dias do período de linha de base (≥ 25 dias de entradas).

Parte B apenas:

• Concluiu a Parte A deste estudo
• Esteve em conformidade com todos os requisitos da Parte A (por exemplo, dosagem, convulsão eDiary, visitas/procedimentos), no julgamento do investigador e patrocinador

Critério de exclusão:

• Tem um histórico de crises não epilépticas psicogênicas que confundem a avaliação da medida de eficácia primária
• Tem condição(ões) médica(s) instável(is) clinicamente significativa(s), exceto EMAS
• Tem uma doença clinicamente significativa nos 28 dias anteriores à Triagem (Visita 1) ou randomização (Parte A Visita 3), além da epilepsia, que na opinião do investigador pode afetar a frequência das crises
• Tem presença de convulsões focais ou descargas epileptiformes focais persistentes no EEG
• Tem uma história de espasmos infantis
• Apresenta atraso neurocognitivo e/ou de desenvolvimento moderado a grave antes do início da convulsão
• Tem uma condição neurológica progressiva
• Tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita a canabinóides ou qualquer um dos excipientes do GWP42003-P, como óleo de gergelim
• Não deseja ou não consegue permanecer estável com AEDs simultâneos durante o estudo.
• Tem, na opinião do investigador, anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) medido na Triagem (Parte A Visita 1), ou quaisquer condições cardiovasculares concomitantes, que irão interferir na capacidade de ler seus ECGs

• Tem função hepática significativamente prejudicada na visita de triagem (visita 1) ou antes da dosagem, definida como qualquer um dos seguintes:

  1. alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 5 × limite superior do normal (LSN);
  2. bilirrubina total (TBL) (soro) ≥ 2 × LSN ou Razão Normalizada Internacional (INR) > 1,5 (exclusão de TBL ≥ 2 × LSN não se aplica a participantes com diagnóstico de doença de Gilbert);
  3. ALT ou AST sérica ≥ 3 × LSN com presença de fadiga, náusea, vômito, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea e/ou eosinofilia (> 5%);
  4. ALT ou AST elevada na Triagem (Parte A Visita 1), deve ser discutida com o monitor médico antes da Randomização (Parte A Visita 3); o monitor médico pode permitir um novo sorteio confirmatório antes da randomização.

Este critério só pode ser confirmado quando os resultados laboratoriais estiverem disponíveis.

• Tem função renal prejudicada clinicamente significativa na Triagem (Visita 1 da Parte A), conforme evidenciado por uma depuração de creatinina estimada inferior a 60 mililitros por minuto (mL/min)
• É uma participante feminina do CBP, que está grávida (teste de gravidez positivo), amamentando ou planejando uma gravidez durante o estudo e por 3 meses depois
• O participante tem qualquer histórico conhecido ou suspeito de abuso de álcool ou substâncias
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas identificadas após um exame físico ou avaliações laboratoriais do participante que, na opinião do investigador, colocariam em risco a segurança do participante se ele participasse do estudo
• O participante tem qualquer outra doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, pode colocar o participante, outros participantes ou a equipe do centro em risco devido à participação no estudo, pode influenciar o resultado do estudo ou pode afetar a capacidade do participante de participar do estudo
• Tem uma mudança nas terapias anticonvulsivantes dentro de 28 dias após o início do período basal (Parte A Visita 2), incluindo DAEs ou ajustes no estimulador do nervo vago
• Tem alguma intervenção clínica planejada ou pretende mudar algum ou todos os medicamentos que podem afetar as convulsões durante o estudo
• Foi tratado com anestesia geral nos 28 dias anteriores à triagem (Parte A Visita 1) ou randomização (Parte A Visita 3 [Semana 0])
• Foi submetido a cirurgia para epilepsia nos 6 meses anteriores à triagem (parte A, visita 1)
• Está sendo considerado para cirurgia de epilepsia ou qualquer procedimento envolvendo anestesia geral durante o estudo
• Iniciou uma dieta cetogênica dentro de 3 meses antes do período de linha de base (Parte A Visita 2). Os participantes que estão estáveis ​​em uma dieta cetogênica por ≥ 3 meses e dispostos a permanecer em uma terapia dietética estável para epilepsia (por exemplo, dieta cetogênica, dieta Atkins, dieta de baixo índice glicêmico) durante o estudo, são elegíveis para inclusão.
• Iniciou felbamato dentro de 12 meses antes da triagem (Parte A Visita 1). Os participantes estáveis ​​em um felbamate por ≥ 12 meses são elegíveis para inclusão.
• Está atualmente sendo tratado com ou teve anteriormente (dentro de 3 meses antes da triagem [Parte A Visita 1] recebeu tratamento com imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese para o tratamento de convulsões
• Participou de um estudo clínico envolvendo a administração de um IMP (nova entidade química) ou dispositivo médico (por exemplo, estimulador de nervo vago) dentro de 1 mês antes da triagem (Parte A Visita 1)
• Já foram randomizados, concluídos ou retirados deste estudo
• Está atualmente usando uma droga de abuso ou uso atual não prescrito de qualquer medicamento prescrito
• Está atualmente usando ou usou cannabis recreativa ou medicinal, medicamentos, produtos ou suplementos à base de canabinóides (botânicos ou sintéticos) dentro de 28 dias antes da triagem (Parte A Visita 1).
• A mãe (se estiver amamentando o participante) está usando ou usou cannabis recreativa ou medicinal, medicamentos, produtos ou suplementos à base de canabinóides (botânicos ou sintéticos) dentro de 28 dias após a triagem (Parte A Visita 1).
• Tem qualquer história de comportamento suicida ou ideação suicida grave, definida como Categoria 4 ou superior na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) em qualquer visita antes da dosagem com IMP. Este critério se aplica apenas a participantes de 4 a 18 anos de idade.
• Não quer ou não consegue cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo o preenchimento preciso do eDiary
• Participantes que, na opinião do investigador (ou pessoa designada), não deveriam participar deste estudo
• Tem viagem planejada para fora de seu país de residência durante o estudo, a menos que o participante tenha confirmação de que o IMP é permitido no país de destino e todas as paradas ao longo do caminho

Parte B apenas:

• Tem função hepática significativamente prejudicada na Visita 9 da Parte A, definida como qualquer uma das seguintes:

  1. ALT ou AST > 5 × LSN;
  2. TBL (soro) ≥ 2 × ULN ou INR > 1,5 (a exclusão de TBL ≥ 2 × ULN não se aplica a participantes com diagnóstico de doença de Gilbert.
  3. ALT ou AST sérica ≥ 3 × LSN com presença de fadiga, náusea, vômito, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea e/ou eosinofilia (> 5%). O monitor médico pode permitir um redesenho confirmatório antes do rollover.
• Atende a todos os critérios de exclusão na Visita 1 da Parte B