Effekt og sikkerhed af GWP42003-P oral opløsning til børn med epilepsi med myoklon-atoniske anfald

Inklusionskriterier:

• Deltageren har en aktuel diagnose af epilepsi med myoklonisk-atoniske anfald (EMAS), også kendt som Doose syndrom, myoklonisk-astatisk epilepsi eller myoklonisk-atonisk epilepsi, i overensstemmelse med retningslinjerne fra International League Against Epilepsy (ILAE). Tilstedeværelsen af ​​myoklon-atoniske anfald er obligatorisk for at understøtte en diagnose af EMAS som bestemt af sygehistorie og uafhængig godkendelse af The Epilepsy Study Consortium (TESC).
• Deltagerens første anfaldsstart forekom fra ≥ 6 måneder til < 6 år, med normal eller let svækket/forsinket neuroudvikling rapporteret før anfaldsstart. I løbet af det første år af anfaldsstart var størstedelen af ​​de anfald, som deltageren oplevede, myoklon-atoniske anfald eller generaliserede tonisk-kloniske anfald som bestemt af sygehistorien.
• Deltageren behandles i øjeblikket med et eller flere antiepileptiske lægemidler (AED) på et stabilt regime (≥ 28 dage før start af baseline-perioden [Del A Besøg 2]) eller på en stabil ketogen diæt (≥ 3 måneder før start af baseline-perioden [Del A Besøg 2]), og der er ikke planlagt nogen ændringer i behandlingen i undersøgelsens varighed.
• Deltageren er refraktær over for antikonvulsiv medicin og fejlede mindst 1 AED (f.eks. valproinsyre, clobazam, clonazepam og levetiracetam) ved terapeutiske doser.
• Deltageren er i stand til at levere en historisk elektroencefalogram (EEG) rapport, som blev udført inden for 12 måneder efter screening (del A besøg 1), eller er villig til at gennemføre et EEG ved screening (del A besøg 1), der bekræfter en 3 til 6 Hertz (Hz) generaliseret spike-og-langsom-bølge- eller polyspike-og-langsom-bølge-mønster.

• Præventionsbrug af mandlige og kvindelige deltagere bør være i overensstemmelse med Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) retningslinjer og alle gældende lokale bestemmelser vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

  1. Fertile mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder (CBP) skal være villige til at bruge en mandlig barrierepræventionsmetode ud over en anden acceptabel præventionsmetode, der anvendes af deres kvindelige eller CBP-partnere, fra screeningstidspunktet (del A besøg 1) indtil 3 måneder efter opfølgningsbesøget.
  2. Kvindelige deltagere i CBP vil ikke være gravide eller ammende og har en bekræftet negativ højsensitiv serumgraviditetstest ved screening (del A besøg 1).
  3. Kvindelige deltagere skal også have en bekræftet negativ uringraviditetstest, før de får deres første dosis blindet forsøgslægemiddel (IMP) ved del A-besøg 3.
  4. Kvindelige deltagere, der fortsætter til del B, skal have en bekræftet negativ uringraviditetstest, før de får deres første dosis af åben-label GWP42003-P ved del B-besøg 1.
  5. Kvindelige deltagere i CBP skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF) indtil 3 måneder efter opfølgningsbesøget.
• Deltagerens eller deltagerens omsorgsperson(er) (i henhold til lokal lovgivning) er villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen, herunder overholdelse af kravene og begrænsningerne anført i ICF og i protokollen.
• Deltagerens omsorgspersoner er villige til at tillade, at de ansvarlige myndigheder bliver underrettet om deltagelse i undersøgelsen, hvis det er påbudt af lokal lovgivning.
• Deltagerens omsorgsperson afslutter mindst 89 % af posterne i e-dagbog for anfald i løbet af de første 28 dage af basisperioden (≥ 25 dages indtastninger).

Kun del B:

• Har gennemført del A af denne undersøgelse
• Var i overensstemmelse med alle krav i del A (f.eks. dosering, e-dagbog for anfald, besøg/procedurer), efter investigatorens og sponsorens vurdering

Ekskluderingskriterier:

• Har en historie med psykogene ikke-epileptiske anfald, der forvirrer vurderingen af ​​det primære effektmål
• Har klinisk signifikant ustabil(e) medicinsk(e) tilstand(er), bortset fra EMAS
• Har en klinisk signifikant sygdom i de 28 dage forud for screening (besøg 1) eller randomisering (del A besøg 3), bortset fra epilepsi, som efter investigators mening kan påvirke anfaldshyppigheden
• Har tilstedeværelse af fokale anfald eller vedvarende fokale epileptiforme udledninger på EEG
• Har en historie med infantile spasmer
• Har moderat til svær neurokognitiv og/eller udviklingsforsinkelse før anfaldsstart
• Har en progressiv neurologisk tilstand
• Har kendt eller mistænkt overfølsomhed over for cannabinoider eller et eller flere af hjælpestofferne i GWP42003-P såsom sesamolie
• Er uvillig eller ude af stand til at forblive stabil på samtidige AED'er under hele undersøgelsen.
• Har efter investigators mening klinisk signifikante abnormiteter i elektrokardiogrammet (EKG) målt ved screening (del A besøg 1) eller andre samtidige kardiovaskulære tilstande, som vil forstyrre evnen til at læse deres EKG'er

• Har signifikant nedsat leverfunktion ved screeningsbesøget (besøg 1) eller før dosering, defineret som en af ​​følgende:

  1. alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 5 × øvre normalgrænse (ULN);
  2. total bilirubin (TBL) (serum) ≥ 2 × ULN eller International Normalized Ratio (INR) > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN udelukkelse gælder ikke for deltagere diagnosticeret med Gilberts sygdom);
  3. serum ALT eller AST ≥ 3 × ULN med tilstedeværelse af træthed, kvalme, opkastning, smerter eller ømhed i højre øvre kvadrant, feber, udslæt og/eller eosinofili (> 5 %);
  4. forhøjet ALAT eller ASAT ved screening (del A besøg 1), bør diskuteres med den medicinske monitor før randomisering (del A besøg 3); den medicinske monitor kan tillade en bekræftende gentegning før randomisering.

Dette kriterium kan først bekræftes, når laboratorieresultaterne foreligger.

• Har klinisk signifikant svækket nyrefunktion ved screening (del A besøg 1), som påvist ved en estimeret kreatininclearance lavere end 60 milliliter pr. minut (ml/min)
• Er en kvindelig deltager i CBP, som er gravid (positiv graviditetstest), ammer eller planlægger graviditet i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder derefter
• Deltageren har en kendt eller mistænkt historie med alkohol- eller stofmisbrug
• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter identificeret efter en fysisk undersøgelse eller laboratorievurderinger af deltageren, som efter investigatorens mening ville bringe deltagerens sikkerhed i fare, hvis de deltager i undersøgelsen
• Deltageren har enhver anden klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan sætte deltageren, andre deltagere eller stedets personale i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen, kan påvirke resultatet af undersøgelsen eller kan påvirke deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen
• Har en ændring i antikonvulsive behandlinger inden for 28 dage efter start af baseline-perioden (Del A Besøg 2), inklusive AED'er eller indstillinger på vagusnervestimulator
• Har planlagte kliniske indgreb eller har til hensigt at ændre nogen eller al medicin, der kan påvirke anfald under undersøgelsen
• Er blevet behandlet med generel anæstesi i de 28 dage før screening (Del A Besøg 1) eller randomisering (Del A Besøg 3 [Uge 0])
• Er blevet opereret for epilepsi i de 6 måneder forud for screening (Del A Besøg 1)
• Overvejes til epilepsikirurgi eller enhver procedure, der involverer generel anæstesi under undersøgelsen
• Har påbegyndt en ketogen diæt inden for 3 måneder før Baseline-perioden (Del A Besøg 2). Deltagere, som er stabile på en ketogen diæt i ≥ 3 måneder og er villige til at forblive på en stabil epilepsi diætterapi (f.eks. ketogen diæt, Atkins diæt, diæt med lavt glykæmisk indeks) under undersøgelsen, er berettiget til inklusion.
• Har påbegyndt felbamat inden for 12 måneder før screening (Del A Besøg 1). Deltagere, der er stabile på et felbamat i ≥ 12 måneder, er berettiget til inklusion.
• Er i øjeblikket i behandling med eller har tidligere (inden for 3 måneder før screening [Del A Besøg 1] modtaget intravenøs immunglobulinbehandling eller plasmaudskiftning til behandling af anfald
• Har deltaget i et klinisk studie, der involverer administration af en IMP (ny kemisk enhed) eller medicinsk udstyr (f.eks. vagusnervestimulator) inden for 1 måned før screening (Del A Besøg 1)
• Er tidligere blevet randomiseret, afsluttet eller trukket tilbage fra denne undersøgelse
• Bruger i øjeblikket et misbrugsstof eller aktuel ikke-receptpligtig brug af en hvilken som helst receptpligtig medicin
• Bruger eller har brugt cannabis, cannabinoidbaseret medicin, produkter eller kosttilskud (botanisk eller syntetisk) inden for 28 dage før screening (del A besøg 1).
• Moderen (hvis deltageren ammer) bruger eller har brugt cannabis til rekreative eller medicinske formål, cannabinoidbaseret medicin, produkter eller kosttilskud (botaniske eller syntetiske) inden for 28 dage efter screening (Del A Besøg 1).
• Har nogen historie med selvmordsadfærd eller alvorlige selvmordstanker, defineret som kategori 4 eller højere på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ved ethvert besøg før dosering med IMP. Dette kriterium gælder kun for deltagere i alderen 4 til 18 år.
• Er uvillig eller ude af stand til at overholde alle undersøgelseskrav, herunder nøjagtig udfyldelse af e-dagbog
• Deltagere, som efter investigatoren (eller den udpegede) ikke bør deltage i denne undersøgelse
• Har planlagt rejse uden for deres bopælsland under undersøgelsen, medmindre deltageren har bekræftelse på, at IMP er tilladt i destinationslandet og alle stopper undervejs

Kun del B:

• Har signifikant nedsat leverfunktion ved del A besøg 9, defineret som en af ​​følgende:

  1. ALT eller AST > 5 × ULN;
  2. TBL (serum) ≥ 2 × ULN eller INR > 1,5 (TBL ≥ 2 × ULN udelukkelse gælder ikke for deltagere diagnosticeret med Gilberts sygdom.
  3. Serum ALT eller AST ≥ 3 × ULN med tilstedeværelse af træthed, kvalme, opkastning, smerter eller ømhed i højre øvre kvadrant, feber, udslæt og/eller eosinofili (> 5%). Den medicinske monitor kan tillade en bekræftende gentegning før rollover.
• Opfylder alle udelukkelseskriterier ved Del B Besøg 1