Efficacia e sicurezza della soluzione orale GWP42003-P nei bambini con epilessia con crisi miocloniche-atoniche

Criterio di inclusione:

• - Il partecipante ha una diagnosi attuale di epilessia con crisi miocloniche-atoniche (EMAS), nota anche come sindrome di Doose, epilessia mioclonico-astatica o epilessia mioclonico-atonica, coerente con le linee guida della International League Against Epilepsy (ILAE). La presenza di crisi miocloniche-atoniche è obbligatoria per supportare una diagnosi di EMAS determinata dall'anamnesi e dall'approvazione indipendente da parte dell'Epilepsy Study Consortium (TESC).
• L'insorgenza iniziale delle crisi del partecipante si è verificata da ≥ 6 mesi a <6 anni di età, con sviluppo neurologico normale o lievemente compromesso/ritardato riportato prima dell'insorgenza delle crisi. Durante il primo anno di insorgenza delle crisi, la maggior parte delle crisi vissute dal partecipante erano crisi miocloniche-atoniche o crisi tonico-cloniche generalizzate, come determinato dall'anamnesi.
• - Il partecipante è attualmente trattato con uno o più farmaci antiepilettici (AED) con un regime stabile (≥ 28 giorni prima dell'inizio del periodo basale [Parte A Visita 2]) o con una dieta chetogenica stabile (≥ 3 mesi prima dell'inizio del periodo basale [Parte A Visita 2]) e non sono previste modifiche al trattamento per la durata dello studio.
• - Il partecipante è refrattario ai farmaci anticonvulsivanti e ha fallito almeno 1 AED (ad es. Acido valproico, clobazam, clonazepam e levetiracetam) a dosi terapeutiche.
• Il partecipante è in grado di fornire un referto storico dell'elettroencefalogramma (EEG), che è stato eseguito entro 12 mesi dallo screening (Parte A Visita 1), o è disposto a completare un EEG allo Screening (Parte A Visita 1), che conferma un 3 a 6 Hertz (Hz) pattern generalizzato a punta e onda lenta o polyspike e onda lenta.

• L'uso di contraccettivi da parte di partecipanti di sesso maschile e femminile deve essere coerente con le linee guida del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) e con qualsiasi normativa locale applicabile relativa ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

  1. I partecipanti maschi fertili con partner in età fertile (CBP) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera maschile oltre a un secondo metodo di contraccezione accettabile utilizzato dalla loro partner femminile o CBP, dal momento dello screening (Parte A Visita 1) fino a 3 mesi dopo la visita di controllo.
  2. Le partecipanti di sesso femminile alla CBP non saranno in gravidanza o in allattamento e avranno un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo confermato allo Screening (Parte A Visita 1).
  3. Le partecipanti di sesso femminile devono anche avere un test di gravidanza sulle urine negativo confermato prima di ricevere la loro prima dose di medicinale sperimentale in cieco (IMP) alla Parte A Visita 3.
  4. Le partecipanti di sesso femminile che stanno continuando con la Parte B devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo confermato prima di ricevere la loro prima dose di GWP42003-P in aperto alla Parte B Visita 1.
  5. Le partecipanti di sesso femminile alla CBP devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 3 mesi dopo la visita di follow-up.
• - Il partecipante o il/i caregiver del partecipante (secondo le leggi locali) è/sono disposti e in grado di fornire il consenso informato firmato per la partecipazione allo studio, inclusa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICF e nel protocollo.
• Gli assistenti del partecipante sono disposti a consentire alle autorità responsabili di essere informate della partecipazione allo studio, se richiesto dalla legge locale.
• L'assistente del partecipante completa almeno l'89% delle voci del sequestro elettronico durante i primi 28 giorni del periodo di riferimento (≥ 25 giorni di voci).

Solo parte B:

• Ha completato la Parte A di questo studio
• Era conforme a tutti i requisiti della Parte A (ad esempio, dosaggio, sequestro eDiary, visite/procedure), a giudizio dello sperimentatore e dello sponsor

Criteri di esclusione:

• Ha una storia di crisi psicogene non epilettiche che confonde la valutazione della misura primaria di efficacia
• Ha una o più condizioni mediche instabili clinicamente significative, diverse da EMAS
• Ha una malattia clinicamente significativa nei 28 giorni precedenti lo Screening (Visita 1) o la randomizzazione (Parte A Visita 3), diversa dall'epilessia, che secondo il parere dello sperimentatore potrebbe influenzare la frequenza delle crisi
• Ha la presenza di convulsioni focali o scariche epilettiformi focali persistenti all'EEG
• Ha una storia di spasmi infantili
• Presenta un ritardo neurocognitivo e/o dello sviluppo da moderato a grave prima dell'insorgenza delle crisi
• Ha una condizione neurologica progressiva
• Ha nota o sospetta ipersensibilità ai cannabinoidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di GWP42003-P come l'olio di sesamo
• - Non vuole o non è in grado di rimanere stabile con AED concomitanti durante lo studio.
• Ha, secondo il parere dello sperimentatore, anomalie clinicamente significative nell'elettrocardiogramma (ECG) misurato durante lo screening (Parte A Visita 1), o qualsiasi condizione cardiovascolare concomitante, che interferirà con la capacità di leggere i loro ECG

• Ha una funzione epatica significativamente compromessa alla visita di screening (Visita 1) o prima della somministrazione, definita come una delle seguenti:

  1. alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 5 × limite superiore della norma (ULN);
  2. bilirubina totale (TBL) (siero) ≥ 2 × ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 (l'esclusione di TBL ≥ 2 × ULN non si applica ai partecipanti con diagnosi di malattia di Gilbert);
  3. ALT o AST sieriche ≥ 3 × ULN con presenza di affaticamento, nausea, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea e/o eosinofilia (> 5%);
  4. livelli elevati di ALT o AST allo screening (parte A, visita 1), devono essere discussi con il monitor medico prima della randomizzazione (parte A, visita 3); il monitor medico può consentire un nuovo sorteggio di conferma prima della randomizzazione.

Questo criterio può essere confermato solo quando saranno disponibili i risultati di laboratorio.

• Ha una funzionalità renale compromessa clinicamente significativa allo Screening (Parte A Visita 1), come evidenziato da una clearance della creatinina stimata inferiore a 60 millilitri al minuto (mL/min)
• È una donna partecipante alla CBP, che è incinta (test di gravidanza positivo), che allatta o sta pianificando una gravidanza durante il corso dello studio e per i 3 mesi successivi
• Il partecipante ha una storia nota o sospetta di abuso di alcol o sostanze
• Qualsiasi anomalia clinicamente significativa identificata a seguito di un esame fisico o valutazioni di laboratorio del partecipante che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del partecipante se prendesse parte allo studio
• - Il partecipante ha qualsiasi altra malattia o disturbo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può mettere a rischio il partecipante, gli altri partecipanti o il personale del centro a causa della partecipazione allo studio, può influenzare il risultato dello studio o può influenzare la capacità del partecipante di prendere parte allo studio
• Ha un cambiamento nelle terapie anticonvulsivanti entro 28 giorni dall'inizio del periodo di riferimento (Parte A Visita 2), compresi i farmaci antiepilettici o le impostazioni sullo stimolatore del nervo vagale
• Ha pianificato interventi clinici o intende modificare uno o tutti i farmaci che potrebbero influire sulle convulsioni durante lo studio
• È stato trattato con un anestetico generale nei 28 giorni precedenti lo screening (Parte A Visita 1) o la randomizzazione (Parte A Visita 3 [Settimana 0])
• Ha subito un intervento chirurgico per l'epilessia nei 6 mesi precedenti lo Screening (Parte A Visita 1)
• Viene preso in considerazione per la chirurgia dell'epilessia o qualsiasi procedura che comporti l'anestesia generale durante lo studio
• Ha iniziato una dieta chetogenica entro 3 mesi prima del periodo di riferimento (Parte A Visita 2). I partecipanti che sono stabili su una dieta chetogenica per ≥ 3 mesi e disposti a rimanere su una terapia dietetica stabile per l'epilessia (ad esempio, dieta chetogenica, dieta Atkins, dieta a basso indice glicemico) durante lo studio, sono idonei per l'inclusione.
• Ha iniziato il felbamato entro 12 mesi prima dello screening (Parte A Visita 1). I partecipanti che sono stabili su un felbamato per ≥ 12 mesi sono idonei per l'inclusione.
• È attualmente in trattamento o ha ricevuto in precedenza (nei 3 mesi precedenti lo screening [Parte A Visita 1] un trattamento con immunoglobuline per via endovenosa o plasmaferesi per il trattamento delle convulsioni
• Ha partecipato a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un IMP (nuova entità chimica) o di un dispositivo medico (ad es. stimolatore del nervo vagale) entro 1 mese prima dello screening (Parte A Visita 1)
• Sono stati precedentemente randomizzati, completati o ritirati da questo studio
• Sta attualmente utilizzando una droga di abuso o un uso corrente non prescritto di qualsiasi farmaco soggetto a prescrizione medica
• Attualmente utilizza o ha utilizzato cannabis ricreativa o medicinale, farmaci, prodotti o integratori a base di cannabinoidi (botanici o sintetici) nei 28 giorni precedenti lo screening (Parte A Visita 1).
• La madre (se allatta al seno il partecipante) sta attualmente utilizzando o ha utilizzato cannabis ricreativa o medicinale, farmaci, prodotti o integratori a base di cannabinoidi (botanici o sintetici) entro 28 giorni dallo screening (Parte A Visita 1).
• Ha una storia di comportamento suicidario o ideazione suicidaria grave, definita come Categoria 4 o superiore sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in qualsiasi visita prima della somministrazione di IMP. Questo criterio si applica solo ai partecipanti di età compresa tra 4 e 18 anni.
• Non è disposto o non è in grado di soddisfare tutti i requisiti dello studio, incluso il completamento accurato dell'eDiary
• - Partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o designato), non dovrebbero partecipare a questo studio
• Ha pianificato un viaggio al di fuori del proprio paese di residenza durante lo studio, a meno che il partecipante non abbia la conferma che l'IMP è consentito nel paese di destinazione e tutte le soste lungo il percorso

Solo parte B:

• Ha una funzione epatica significativamente compromessa alla Visita 9 della Parte A, definita come uno dei seguenti:

  1. ALT o AST > 5 × ULN;
  2. TBL (siero) ≥ 2 × ULN o INR > 1,5 (l'esclusione di TBL ≥ 2 × ULN non si applica ai partecipanti con diagnosi di malattia di Gilbert.
  3. ALT o AST sieriche ≥ 3 × ULN con presenza di affaticamento, nausea, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea e/o eosinofilia (> 5%). Il monitor medico può consentire un ridisegno di conferma prima del rollover.
• Soddisfa tutti i criteri di esclusione alla Parte B Visita 1