Venetoclax Basket Trial for høyrisiko hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier

Inkluderingskriterier for kohort A:

• MDS, AML som oppstår fra MDS (MDS/AML), terapirelatert myeloid neoplasma (tMDS/AML) som oppfyller minst ett av følgende kriterier:

  • MDS med overflødig eksplosjon (>10 %)
  • MDS med overflødig eksplosjon (>10 %)
  • MDS med eksplosjoner <10 % med høyrisikofunksjoner
  • MDS motstandsdyktig mot innledende behandling
  • Tilbakefallende MDS
  • MDS/AML: Kan være nydiagnostisert eller residiverende/refraktær sykdom.

  • Terapierelatert myeloid neoplasma (tMDS/AML): Kan være initial eller residiverende/refraktær sykdom.

    • Merk: MDS eller MDS/AML kan være avledet fra en kimlinjepredisposisjon for myeloid malignitet så lenge denne tilstanden ikke gir økt toksisitet til behandlingen.

• Alder ≤ 40 år, bortsett fra følgende fag som må være <18 år for å melde seg på

  • Personer med MDS/AML som ikke har fått tidligere behandling
  • Forsøkspersoner registrert på dosenivå -2.
• Lansky/Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 %

• Deltakerne må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av alle og oppfylle alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) må ha gått siden avsluttet myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan ha mottatt noen av følgende medisiner uten en "utvaskingsperiode".

    • Standard vedlikeholdsbehandling: deksametason/prednison, vinkristin, 6MP, lavdose metotreksat)
    • Hydroxyurea
    • Intratekal kjemoterapi med metotreksat, hydrokortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kranial strålebehandling: Må ha blitt gjennomført mer enn 90 dager før studiestart
    • XRT for klorom krever ikke en utvaskingsperiode.
    • Palliativ XRT krever ikke utvasking
  • Hemmere av små molekyler (for eksempel BCR-ABL eller FLT3-hemmere): 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) må ha gått siden behandlingen ble avsluttet. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår.
  • Immunterapi: Minst 30 dager etter administrering av alle typer immunterapi, inkludert, men ikke begrenset til, tumorvaksiner, kimær antigenreseptor (CAR), annen immuneffektorcelleterapi og sjekkpunkthemmere.
  • Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet

  • Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT):

    • Allogen HSCT > 90 dager etter studiestart
    • Ingen tegn på graft-versus-host-sykdom (GVHD)

  • Tilstrekkelig organfunksjon, som definert av

    • Serumalaninaminotransferase (ALT) ≤5X øvre normalgrense (ULN)
    • Direkte bilirubin ≤ 3X
    • Ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % eller forkortende fraksjon på ≥ 24 % på screeningekkokardiogram.
  • Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha negativ urin- eller serum-HCG før studiestart og ved behandlingsstart. Alle kvinner i fertil alder må avstå fra å amme under studiedeltakelsen, og alle menn og kvinner i fertil alder må samtykke i å bruke en effektiv form for prevensjon (abstinens, hormonell eller barriere) før studiestart, for varigheten av deltakelsen, og for minimum 30 dager etter siste behandlingsdose.

Kohort B Inkluderingskriterier

• MDS, MDS/AML, terapirelatert myeloid neoplasma (tMDS/AML) som er avledet fra følgende kimlinjelidelser:

  • Dyskeratosis Congenita eller tilhørende telomeropatier
  • Fanconi anemi
  • Nijmegen Brudd
  • Andre relaterte lidelser med høy risiko for toksisitet kan være kvalifisert for denne kohorten etter diskusjon med sponsor-etterforskeren.

• Og oppfyller minst én av følgende sykdomsegenskaper:

  • MDS med overflødig eksplosjon (>10 %)
  • MDS med eksplosjoner <10 % med høyrisikofunksjoner
  • MDS motstandsdyktig mot innledende behandling
  • Tilbakefallende MDS
  • MDS/AML: Kan være nydiagnostisert eller residiverende/refraktær sykdom.
  • Terapierelatert myeloid neoplasma (tMDS/AML): Kan være initial eller residiverende/refraktær sykdom.
• Alder ≤ 40 år

• Deltakerne må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien og oppfylle alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: 14 dager, eller 5 halveringstider (som noen gang er kortere) må ha gått siden avsluttet myelosuppressiv terapi. Enkeltpersoner kan ha mottatt noen av følgende medisiner uten en "utvaskingsperiode".

    • Standard vedlikeholdsbehandling: deksametason/prednison, vinkristin, 6MP, lavdose metotreksat
    • Hydroxyurea
    • Intratekal kjemoterapi med metotreksat, hydrokortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kranial strålebehandling: Må ha blitt gjennomført mer enn 90 dager før studiestart
    • XRT for klorom krever ikke en utvaskingsperiode.
    • Palliativ XRT krever ikke utvasking
  • Hemmere av små molekyler (for eksempel BCR-ABL eller FLT3-hemmere): 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) må ha gått siden behandlingen ble avsluttet. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår.
  • Immunterapi: Minst 30 dager etter administrering av alle typer immunterapi, inkludert, men ikke begrenset til, tumorvaksiner, kimær antigenreseptor (CAR), annen immuneffektorcelleterapi og sjekkpunkthemmere.
  • Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet

  • Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT): Må oppfylle alle følgende betingelser:

    • Allogen HSCT > 90 dager etter studiestart
    • Ingen tegn på graft-versus-host-sykdom (GVHD)

• Tilstrekkelig organfunksjon, som definert av

  • Serumalaninaminotransferase (ALT) ≤5X øvre normalgrense (ULN)
  • Direkte bilirubin ≤ 3X øvre normalgrense for alder og institusjon.
• Ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % eller forkortende fraksjon på ≥ 24 % på screeningekkokardiogram.
• På grunn av de teratogene effektene av venetoclax på fostre under utvikling, må kvinnelige deltakere i fertil alder ha negativ HCG i urin eller serum før studiestart og ved behandlingsstart. Alle kvinner i fertil alder må avstå fra å amme under studiedeltakelsen, og alle menn og kvinner i fertil alder må samtykke i å bruke en effektiv form for prevensjon (abstinens, hormonell eller barriere) før studiestart, for varigheten av deltakelsen, og for minimum 30 dager etter siste behandlingsdose.

Kohort C Inkluderingskriterier

• Del I: B-celle eller T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), blandet fenotype akutt lymfoblastisk leukemi (MPAL) eller lymfoblastisk lymfom (LBL) ved første eller større tilbakefall eller refraktær til minst 1 tidligere remisjonsforsøk.

  • For ALL/MPAL: Benmargspåvirkning ≥ 5 % ved aspirasjonsmorfologi eller ≥ 1 % kan vurderes ved flowcytometri eller validert molekylær minimal residual sykdom (MRD)-testing
  • For LBL: Radiografisk påvisbar masse- eller lymfeknutepåvirkning

• Del II: Histologisk bekreftet diagnose av en av følgende:

  • T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL) eller T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL) ved første eller større tilbakefall eller refraktær til minst 1 tidligere remisjonsforsøk.

    • For T-ALL: Benmargspåvirkning ≥ 5 % ved aspiratmorfologi eller ≥ 1 % kan vurderes ved morfologi, flowcytometri eller validert MRD-testing
    • For T-LBL (biopsi bevist ved nåværende eller tidligere tilbakefall): Radiografisk påvisbar masse- eller lymfeknutepåvirkning ELLER

  • Residiverende eller refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi (B-ALL) med beinmargspåvirkning ≥1 % (kan vurderes ved morfologi, flowcytometri eller validert MRD-testing) og minst én av følgende egenskaper:

    • Første tilbakefall med uønskede biologiske determinanter som beskrevet nedenfor:

      • KMT2A omorganisering
      • Lav hypodiploidi, definert som ≤ 40 kromosomer
      • t(17;19)
      • IKZF1-sletting (uten målrettet ABL1-fusjon)
      • Ph-lignende ALL (uten målbar ABL1-fusjon)
      • Andre biologiske determinanter med ugunstig prognose i diskusjon med sponsor-etterforskeren
    • Tidlig første tilbakefall av benmarg forekommer <36 måneder i første CR.
    • Primær refraktær ALT som har mislyktes 1 tidligere induksjonsforsøk
• Alder: ≥ 1 og < 21 år

• Deltakerne må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av alle tidligere og oppfylle alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden avsluttet myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan ha mottatt noen av følgende medisiner uten en "utvaskingsperiode":

    • Standard vedlikeholdsbehandling: deksametason/prednison, vinkristin, 6MP, lavdose metotreksat
    • Hydroxyurea
    • Intratekal kjemoterapi med metotreksat, hydrokortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kranial strålebehandling: Må ha blitt gjennomført mer enn 90 dager før studiestart
    • XRT for klorom krever ikke en utvaskingsperiode.
    • Palliativ XRT krever ikke utvasking
  • Hemmere av små molekyler (for eksempel BCR-ABL eller FLT3-hemmere): 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) må ha gått siden behandlingen ble avsluttet. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår.
  • Immunterapi: Minst 30 dager etter administrering av alle typer immunterapi, inkludert, men ikke begrenset til, tumorvaksiner, kimær antigenreseptor (CAR), annen immuneffektorcelleterapi og sjekkpunkthemmere.
  • Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet etter siste dose av et monoklonalt antistoff

  • Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT): Pasienter som har mottatt HSCT er kvalifisert, men må oppfylle alle følgende betingelser:

    • Allogen HSCT > 90 dager etter studiestart
    • Ingen tegn på graft-versus-host-sykdom (GVHD)

• Tilstrekkelig organfunksjon, som definert av følgende laboratorieverdier:

  • Serumalaninaminotransferase (ALT) ≤5X øvre normalgrense (ULN), med mindre det anses å være sekundært til leukemipåvirkning i diskusjon med PI.)
  • Direkte bilirubin ≤ 3X øvre normalgrense for alder og institusjon.
  • Serumamylase ≤ 3X institusjonell ULN.

• Hjertefunksjon som definert som nedenfor:

  • Ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % eller forkortende fraksjon på ≥ 24 % på screeningekkokardiogram.
  • Maksimal tidligere kumulativ doksorubicindose ≤ 360 mg/m2 eller tilsvarende
• På grunn av de teratogene effektene av venetoclax på fostre under utvikling, må kvinnelige deltakere i fertil alder ha negativ HCG i urin eller serum før studiestart og ved behandlingsstart. Alle kvinner i fertil alder må avstå fra å amme under studiedeltakelsen, og alle fertile menn og kvinner må samtykke i å bruke en effektiv ikke-hormonell form for prevensjon (abstinens, barriere) før studiestart, for varighet av deltakelse, og for minimum 3 måneder etter siste dose av behandlingen (da calaspargase pegol kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive).

Eksklusjonskriterier

Eksklusjonskriterier for kohort A

• Bruk av sterke eller moderate CYP3A-hemmere/induktorer innen 3 dager etter studiestart
• Personer som har hatt en stamcelletransplantasjon og fortsatt mottar behandling for GVHD eller GVHD profylakse, eller som har tegn på akutt GVHD
• Personer med kjent aktiv hepatitt; grunnlinjetesting er ikke nødvendig.
• Pasienter med systemisk infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling.
• Pasienter kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); baseline testing for HIV er ikke nødvendig.
• Gravide eller ammende er ekskludert.
• Personer med betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som ville kompromittere pasientsikkerhet eller etterlevelse, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.

Eksklusjonskriterier for kohort B

• Bruk av sterke eller moderate CYP3A-hemmere/induktorer innen 3 dager etter studiestart
• Personer som har hatt en stamcelletransplantasjon og fortsatt mottar behandling for GVHD eller GVHD profylakse, eller som har tegn på akutt GVHD
• Personer med kjent aktiv hepatitt; grunnlinjetesting er ikke nødvendig.
• Pasienter med systemisk infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling.
• Pasienter kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); baseline testing for HIV er ikke nødvendig.
• Gravide eller ammende er ekskludert.

Eksklusjonskriterier for kohort C

• Bruk av sterke eller moderate CYP3A-hemmere/induktorer innen 3 dager etter studiestart
• Personer som har hatt en stamcelletransplantasjon og fortsatt mottar behandling for GVHD eller GVHD profylakse, eller som har tegn på akutt GVHD, eller som er mindre enn 90 dager fra stamcelleinfusjon
• Personer med kjent aktiv hepatitt; grunnlinjetesting er ikke nødvendig.
• Pasienter med systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling.
• Pasienter kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); baseline testing for HIV er ikke nødvendig.
• Gravide eller ammende er ekskludert
• Personer med en historie med allergiske reaksjoner på noen av midlene som brukes i denne studien, med unntak av pegaspargase eller calaspargase pegol. Deltakere med en historie med allergi mot pegylert formulering av asparasginase er tillatt i studien, men bør motta kommersiell forsyning av asparaginase Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), crisantaspase (Erwinase), eller asparaginase erwinia chrysanthemi (rekombinant)-rywn (Rylazegase pegola) se avsnitt 6.2.6 og 6.2.7). Personer med en historie med allergi mot Erwinaze, Erwinase eller Rylaze er ekskludert fra studien.
• Anamnese med asparaginase-assosiert pankreatitt.
• Kjent, aktiv og forplantende dyp venetrombus (DVT).
• Tilstedeværelse av overflateimmunoglobulin ved flowcytometri og/eller kjent t(8;14), t(2;8), eller t(8;22).

• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter:

  • Individer er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 1 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten.
  • Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av det siste året: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.