用于高危血液系统恶性肿瘤的 Venetoclax 篮子试验

纳入标准

队列 A 纳入标准：

• MDS、由 MDS 引起的 AML（MDS/AML）、治疗相关的髓系肿瘤（tMDS/AML）至少满足以下标准之一：

  • 原始细胞过多 (>10%) 的 MDS
  • 原始细胞过多 (>10%) 的 MDS
  • 原始细胞 <10% 的 MDS 具有高风险特征
  • 初始治疗难治的 MDS
  • 复发性 MDS
  • MDS/AML：可能是新诊断或复发/难治性疾病。

  • 与治疗相关的髓系肿瘤 (tMDS/AML)：可能是初始疾病或复发/难治性疾病。

    • 注意：MDS 或 MDS/AML 可能源自骨髓恶性肿瘤的胚系易感性，只要这种情况不会增加治疗的毒性。

• 年龄≤40岁，以下科目除外必须<18岁方可入学

  • 既往未接受过治疗的 MDS/AML 受试者
  • 受试者登记到剂量水平 -2。
• Lansky/Karnofsky 性能状态 ≥ 50%

• 参与者必须已从所有的急性毒性作用中完全恢复并满足以下所有标准：

  • 骨髓抑制化疗：自骨髓抑制治疗完成后必须经过 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 个人可能在没有“清除”期的情况下接受了以下任何药物

    • 标准维持治疗：地塞米松/泼尼松、长春新碱、6MP、低剂量甲氨蝶呤）
    • 羟基脲
    • 使用甲氨蝶呤、氢化可的松和/或阿糖胞苷进行鞘内化疗。

  • 放射治疗 (XRT)：

    • 全身照射 (TBI) 或颅脑放射治疗：必须在进入研究前 90 天以上完成
    • 用于绿色瘤的 XRT 不需要清除期。
    • 姑息性 XRT 不需要冲洗
  • 小分子抑制剂（例如 BCR-ABL 或 FLT3 抑制剂）：自治疗完成后必须经过 7 天或 5 个半衰期，以较短者为准。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
  • 免疫疗法：任何类型的免疫疗法给药后至少 30 天，包括但不限于肿瘤疫苗、嵌合抗原受体 (CAR) 疗法、其他免疫效应细胞疗法和检查点抑制剂。
  • 单克隆抗体：抗体的至少 3 个半衰期

  • 既往造血干细胞移植 (HSCT)：

    • 同种异体 HSCT > 进入研究 90 天
    • 没有移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据

  • 足够的器官功能，定义如下

    • 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤5X 正常值上限 (ULN)
    • 直接胆红素≤3X
    • 筛查超声心动图射血分数 ≥ 50% 或缩短分数 ≥ 24%。
  • 有生育能力的女性参与者在进入研究之前和治疗开始时的尿液或血清 HCG 必须为阴性。 所有有生育能力的女性在参与研究期间必须避免母乳喂养，所有有生育能力的男性和女性必须同意在研究开始前、参与期间和最后一次治疗后至少 30 天。

队列 B 纳入标准

• MDS、MDS/AML、治疗相关的髓系肿瘤 (tMDS/AML)，源自以下种系疾病：

  • 先天性角化不良或相关端粒病
  • 范可尼贫血
  • 奈梅亨破损
  • 在与申办者-研究者讨论后，具有高毒性风险的其他相关疾病可能符合该队列的条件。

• 并至少符合以下疾病特征之一：

  • 原始细胞过多 (>10%) 的 MDS
  • 原始细胞 <10% 的 MDS 具有高风险特征
  • 初始治疗难治的 MDS
  • 复发性 MDS
  • MDS/AML：可能是新诊断或复发/难治性疾病。
  • 与治疗相关的髓系肿瘤 (tMDS/AML)：可能是初始疾病或复发/难治性疾病。
• 年龄≤40岁

• 在进入本研究之前，参与者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复，并满足以下所有标准：

  • 骨髓抑制化疗：自骨髓抑制治疗完成后必须经过 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 个人可能在没有“清除”期的情况下接受了以下任何药物

    • 标准维持治疗：地塞米松/泼尼松、长春新碱、6MP、低剂量甲氨蝶呤
    • 羟基脲
    • 使用甲氨蝶呤、氢化可的松和/或阿糖胞苷进行鞘内化疗。

  • 放射治疗 (XRT)：

    • 全身照射 (TBI) 或颅脑放射治疗：必须在进入研究前 90 天以上完成
    • 用于绿色瘤的 XRT 不需要清除期。
    • 姑息性 XRT 不需要冲洗
  • 小分子抑制剂（例如 BCR-ABL 或 FLT3 抑制剂）：自治疗完成后必须经过 7 天或 5 个半衰期，以较短者为准。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
  • 免疫疗法：任何类型的免疫疗法给药后至少 30 天，包括但不限于肿瘤疫苗、嵌合抗原受体 (CAR) 疗法、其他免疫效应细胞疗法和检查点抑制剂。
  • 单克隆抗体：抗体的至少 3 个半衰期

  • 先前的造血干细胞移植（HSCT）：必须满足以下所有条件：

    • 同种异体 HSCT > 进入研究 90 天
    • 没有移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据

• 足够的器官功能，定义如下

  • 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤5X 正常值上限 (ULN)
  • 直接胆红素 ≤ 年龄和机构正常上限的 3 倍。
• 筛查超声心动图射血分数 ≥ 50% 或缩短分数 ≥ 24%。
• 由于维奈托克对发育中的胎儿有致畸作用，有生育能力的女性参与者在进入研究之前和治疗开始时必须具有阴性尿液或血清 HCG。 所有有生育能力的女性在参与研究期间必须避免母乳喂养，所有有生育能力的男性和女性必须同意在研究开始前、参与期间和最后一次治疗后至少 30 天。

队列 C 纳入标准

• 第 I 部分：B 细胞或 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)、混合表型急性淋巴细胞白血病 (MPAL) 或淋巴细胞淋巴瘤 (LBL) 首次或多次复发或至少 1 次既往缓解诱导尝试无效。

  • 对于 ALL/MPAL：骨髓受累 ≥ 5% 通过抽吸形态学或 ≥ 1% 可通过流式细胞术或经过验证的分子微小残留病 (MRD) 测试评估
  • 对于 LBL：放射学可检测的肿块或淋巴结受累

• 第二部分：经组织学证实的以下其中一项诊断：

  • T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 或 T 细胞淋巴细胞淋巴瘤 (T-LBL) 首次或多次复发或对至少 1 次先前的缓解诱导尝试无效。

    • 对于 T-ALL：骨髓受累 ≥ 5% 通过抽吸形态学或 ≥ 1% 可通过形态学、流式细胞术或经过验证的 MRD 测试评估
    • 对于 T-LBL（在当前或之前的复发时进行活检证实）：放射学可检测到肿块或淋巴结受累或

  • 复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)，骨髓受累 ≥1%（可通过形态学、流式细胞术或经过验证的 MRD 检测进行评估）并且至少具有以下特征之一：

    • 如下所述的不良生物决定因素首次复发：

      • KMT2A重排
      • 低亚二倍体，定义为 ≤ 40 条染色体
      • t(17;19)
      • IKZF1 缺失（无靶向 ABL1 融合）
      • Ph 样 ALL（无靶向 ABL1 融合）
      • 与申办者-研究者讨论具有不良预后的其他生物学决定因素
    • 在第一次 CR 中发生 <36 个月的早期第一次骨髓复发。
    • 先前 1 次诱导尝试失败的原发性难治性 ALL
• 年龄：≥ 1 岁且 < 21 岁

• 参与者必须已从所有先前的急性毒性作用中完全恢复并满足以下所有标准：

  • 骨髓抑制化疗：自骨髓抑制治疗完成后必须经过 14 天或 5 个半衰期，以较短者为准。 个人可能在没有“清除”期的情况下接受了以下任何药物：

    • 标准维持治疗：地塞米松/泼尼松、长春新碱、6MP、低剂量甲氨蝶呤
    • 羟基脲
    • 使用甲氨蝶呤、氢化可的松和/或阿糖胞苷进行鞘内化疗。

  • 放射治疗 (XRT)：

    • 全身照射 (TBI) 或颅脑放射治疗：必须在进入研究前 90 天以上完成
    • 用于绿色瘤的 XRT 不需要清除期。
    • 姑息性 XRT 不需要冲洗
  • 小分子抑制剂（例如 BCR-ABL 或 FLT3 抑制剂）：自治疗完成后必须经过 7 天或 5 个半衰期，以较短者为准。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
  • 免疫疗法：任何类型的免疫疗法给药后至少 30 天，包括但不限于肿瘤疫苗、嵌合抗原受体 (CAR) 疗法、其他免疫效应细胞疗法和检查点抑制剂。
  • 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后抗体至少有 3 个半衰期

  • 既往造血干细胞移植 (HSCT)：接受过 HSCT 的患者符合条件，但必须满足以下所有条件：

    • 同种异体 HSCT > 进入研究 90 天
    • 没有移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据

• 足够的器官功能，由以下实验室值定义：

  • 血清丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 正常值上限 (ULN) 的 5 倍，除非在与现场 PI 的讨论中被认为继发于白血病。）
  • 直接胆红素 ≤ 年龄和机构正常上限的 3 倍。
  • 血清淀粉酶≤ 3X 机构 ULN。

• 心脏功能定义如下：

  • 筛查超声心动图射血分数 ≥ 50% 或缩短分数 ≥ 24%。
  • 阿霉素既往最大累积剂量 ≤ 360 mg/m2 或等效物
• 由于维奈托克对发育中的胎儿有致畸作用，有生育能力的女性参与者在进入研究之前和治疗开始时必须具有阴性尿液或血清 HCG。 所有有生育能力的女性在参与研究期间必须避免母乳喂养，所有有生育能力的男性和女性必须同意在研究开始前、参与期间和最后一次治疗后至少 3 个月（因为 calaspargase pegol 会使激素避孕药无效）。

排除标准

队列 A 排除标准

• 进入研究后 3 天内使用强效或中效 CYP3A 抑制剂/诱导剂
• 进行过干细胞移植但仍在接受 GVHD 治疗或 GVHD 预防，或有急性 GVHD 证据的个体
• 已知患有活动性肝炎的人；不需要基线测试。
• 尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善的全身感染患者。
• 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；不需要进行 HIV 基线检测。
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在外。
• 患有严重并发疾病、疾病、精神障碍或社会问题的个人，这些疾病会损害患者的安全或依从性，干扰同意、研究参与、跟进或研究结果的解释。

队列 B 排除标准

• 进入研究后 3 天内使用强效或中效 CYP3A 抑制剂/诱导剂
• 进行过干细胞移植但仍在接受 GVHD 治疗或 GVHD 预防，或有急性 GVHD 证据的个体
• 已知患有活动性肝炎的人；不需要基线测试。
• 尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善的全身感染患者。
• 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；不需要进行 HIV 基线检测。
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在外。

队列 C 排除标准

• 进入研究后 3 天内使用强效或中效 CYP3A 抑制剂/诱导剂
• 接受过干细胞移植但仍在接受 GVHD 治疗或 GVHD 预防的个体，或有急性 GVHD 证据的个体，或干细胞输注后不到 90 天的个体
• 已知患有活动性肝炎的人；不需要基线测试。
• 患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染的患者，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善。
• 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；不需要进行 HIV 基线检测。
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在外
• 对本试验中使用的任何药物有过敏反应史的个体，培门冬酶或聚门冬酶聚乙二醇除外。 允许对聚乙二醇化天冬酰胺酶制剂过敏的参与者参加研究，但应接受商业供应的天冬酰胺酶菊欧文氏菌 (Erwinaze)、crisantaspase (Erwinase) 或天冬酰胺酶欧文氏菌（重组）-rywn (Rylaze) 而不是 calaspargase pegol (参见第 6.2.6 和 6.2.7 节）。 对 Erwinaze、Erwinase 或 Rylaze 有过敏史的个体被排除在研究之外。
• 天冬酰胺酶相关性胰腺炎病史。
• 已知的、活动的和传播的深静脉血栓 (DVT)。
• 通过流式细胞术和/或已知的 t(8;14)、t(2;8) 或 t(8;22) 存在表面免疫球蛋白。

• 具有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格，但以下情况除外：

  • 如果个人至少 1 年无病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则他们符合条件。
  • 患有以下癌症的个人如果在过去一年内得到诊断和治疗，则符合资格：原位宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。