Venetoclax Basket Trial per neoplasie ematologiche ad alto rischio

Criterio di inclusione

Criteri di inclusione della coorte A:

• MDS, AML derivante da MDS (MDS/AML), neoplasia mieloide correlata alla terapia (tMDS/AML) che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

  • MDS con blasti in eccesso (>10%)
  • MDS con blasti in eccesso (>10%)
  • MDS con blasti <10% con caratteristiche ad alto rischio
  • MDS refrattaria al trattamento iniziale
  • SMD recidivante
  • MDS/LMA: può essere una malattia di nuova diagnosi o recidivante/refrattaria.

  • Neoplasia mieloide correlata alla terapia (tMDS/LMA): può essere malattia iniziale o recidivante/refrattaria.

    • Nota: MDS o MDS/AML possono derivare da una predisposizione germinale alla neoplasia mieloide, purché tale condizione non conferisca una maggiore tossicità al trattamento.

• Età ≤ 40 anni, ad eccezione dei seguenti soggetti che devono avere <18 anni per iscriversi

  • Soggetti con MDS/AML che non hanno ricevuto una terapia precedente
  • Soggetti iscritti al livello di dose -2.
• Performance status Lansky/Karnofsky ≥ 50%

• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutti e soddisfare tutti i seguenti criteri:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: devono essere trascorsi 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più breve) dal completamento della terapia mielosoppressiva. Gli individui possono aver ricevuto uno qualsiasi dei seguenti farmaci senza un periodo di "wash-out".

    • Terapia di mantenimento standard: desametasone/prednisone, vincristina, 6MP, metotrexato a basso dosaggio)
    • Idrossiurea
    • Chemioterapia intratecale con metotrexato, idrocortisone e/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiazione corporea totale (TBI) o radioterapia cranica: deve essere stata completata più di 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
    • XRT per il cloroma non richiede un periodo di washout.
    • XRT palliativo non richiede un lavaggio
  • Inibitori di piccole molecole (inibitori BCR-ABL o FLT3, ad esempio): 7 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più breve) devono essere trascorsi dal completamento della terapia. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.
  • Immunoterapia: almeno 30 giorni dopo la somministrazione di qualsiasi tipo di immunoterapia, inclusi, ma non limitati a, vaccini tumorali, terapia del recettore chimerico dell'antigene (CAR), altra terapia con cellule effettrici immunitarie e inibitori del checkpoint.
  • Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo

  • Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT):

    • HSCT allogenico> 90 giorni dall'ingresso nello studio
    • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)

  • Adeguata funzione d'organo, come definita da

    • Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina diretta ≤ 3X
    • Frazione di eiezione ≥ 50% o frazione di accorciamento ≥ 24% all'ecocardiogramma di screening.
  • Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un'urina negativa o HCG sierico prima dell'ingresso nello studio e all'inizio della terapia. Tutte le donne in età fertile devono astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e tutti i maschi e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione (astinenza, ormonale o barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione e per un minimo di 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento.

Criteri di inclusione della coorte B

• MDS, MDS/AML, neoplasia mieloide correlata alla terapia (tMDS/AML) derivata dai seguenti disturbi della linea germinale:

  • Discheratosi congenita o telomeropatie associate
  • Anemia di Fanconi
  • Rottura di Nimega
  • Altri disturbi correlati ad alto rischio di tossicità possono essere ammissibili per questa coorte dopo la discussione con lo Sponsor-Investigatore.

• E soddisfa almeno una delle seguenti caratteristiche della malattia:

  • MDS con blasti in eccesso (>10%)
  • MDS con blasti <10% con caratteristiche ad alto rischio
  • MDS refrattaria al trattamento iniziale
  • SMD recidivante
  • MDS/LMA: può essere una malattia di nuova diagnosi o recidivante/refrattaria.
  • Neoplasia mieloide correlata alla terapia (tMDS/LMA): può essere malattia iniziale o recidivante/refrattaria.
• Età ≤ 40 anni

• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio e soddisfare tutti i seguenti criteri:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: dal completamento della terapia mielosoppressiva devono essere trascorsi 14 giorni o 5 emivite (quale sia mai il periodo più breve). Gli individui possono aver ricevuto uno qualsiasi dei seguenti farmaci senza un periodo di "wash-out".

    • Terapia di mantenimento standard: desametasone/prednisone, vincristina, 6MP, metotrexato a basso dosaggio
    • Idrossiurea
    • Chemioterapia intratecale con metotrexato, idrocortisone e/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiazione corporea totale (TBI) o radioterapia cranica: deve essere stata completata più di 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
    • XRT per il cloroma non richiede un periodo di washout.
    • XRT palliativo non richiede un lavaggio
  • Inibitori di piccole molecole (inibitori BCR-ABL o FLT3, ad esempio): 7 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più breve) devono essere trascorsi dal completamento della terapia. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.
  • Immunoterapia: almeno 30 giorni dopo la somministrazione di qualsiasi tipo di immunoterapia, inclusi, ma non limitati a, vaccini tumorali, terapia del recettore chimerico dell'antigene (CAR), altra terapia con cellule effettrici immunitarie e inibitori del checkpoint.
  • Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo

  • Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT): deve soddisfare tutte le seguenti condizioni:

    • HSCT allogenico> 90 giorni dall'ingresso nello studio
    • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)

• Adeguata funzione d'organo, come definita da

  • Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina diretta ≤ 3 volte il limite superiore della norma per età e istituzione.
• Frazione di eiezione ≥ 50% o frazione di accorciamento ≥ 24% all'ecocardiogramma di screening.
• A causa degli effetti teratogeni di venetoclax sui feti in via di sviluppo, le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un HCG negativo nelle urine o nel siero prima dell'ingresso nello studio e all'inizio della terapia. Tutte le donne in età fertile devono astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e tutti i maschi e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione (astinenza, ormonale o barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione e per un minimo di 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento.

Criteri di inclusione della coorte C

• Parte I: leucemia linfoblastica acuta (ALL) a cellule B o T, leucemia linfoblastica acuta a fenotipo misto (MPAL) o linfoma linfoblastico (LBL) in prima o maggiore recidiva o refrattario ad almeno 1 precedente tentativo di induzione della remissione.

  • Per ALL/MPAL: coinvolgimento del midollo osseo ≥ 5% dalla morfologia dell'aspirato o ≥ 1% valutabile mediante citometria a flusso o test della malattia minima residua molecolare (MRD) convalidato
  • Per LBL: massa radiograficamente rilevabile o coinvolgimento linfonodale

• Parte II: Diagnosi istologicamente confermata di uno dei seguenti:

  • Leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) o linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) in prima o maggiore recidiva o refrattario ad almeno 1 precedente tentativo di induzione della remissione.

    • Per T-ALL: coinvolgimento del midollo osseo ≥ 5% dalla morfologia dell'aspirato o ≥ 1% valutabile dalla morfologia, citometria a flusso o test MRD convalidato
    • Per T-LBL (biopsia dimostrata alla ricaduta attuale o precedente): massa rilevabile radiograficamente o coinvolgimento linfonodale OPPURE

  • Leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria (B-ALL) con coinvolgimento del midollo osseo ≥1% (valutabile mediante morfologia, citometria a flusso o test MRD convalidato) e almeno una delle seguenti caratteristiche:

    • Prima recidiva con determinanti biologici avversi come descritto di seguito:

      • Riorganizzazione KMT2A
      • Bassa ipodiploidia, definita come ≤ 40 cromosomi
      • t(17;19)
      • Delezione IKZF1 (senza fusione ABL1 mirabile)
      • LLA Ph-like (senza fusione ABL1 mirata)
      • Altri determinanti biologici con prognosi sfavorevole in discussione con lo Sponsor-Investigatore
    • Prima recidiva precoce del midollo osseo che si verifica <36 mesi nella prima CR.
    • LLA refrattaria primaria che ha fallito 1 precedente tentativo di induzione
• Età: ≥ 1 e < 21 anni

• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutti i precedenti e soddisfare tutti i seguenti criteri:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: dal completamento della terapia mielosoppressiva devono essere trascorsi 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale dei due è più breve. Gli individui possono aver ricevuto uno dei seguenti farmaci senza un periodo di "wash-out":

    • Terapia di mantenimento standard: desametasone/prednisone, vincristina, 6MP, metotrexato a basso dosaggio
    • Idrossiurea
    • Chemioterapia intratecale con metotrexato, idrocortisone e/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiazione corporea totale (TBI) o radioterapia cranica: deve essere stata completata più di 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
    • XRT per il cloroma non richiede un periodo di washout.
    • XRT palliativo non richiede un lavaggio
  • Inibitori di piccole molecole (inibitori BCR-ABL o FLT3, ad esempio): 7 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più breve) devono essere trascorsi dal completamento della terapia. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.
  • Immunoterapia: almeno 30 giorni dopo la somministrazione di qualsiasi tipo di immunoterapia, inclusi, ma non limitati a, vaccini tumorali, terapia del recettore chimerico dell'antigene (CAR), altra terapia con cellule effettrici immunitarie e inibitori del checkpoint.
  • Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale

  • Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT): i pazienti che hanno ricevuto HSCT sono idonei, ma devono soddisfare tutte le seguenti condizioni:

    • HSCT allogenico> 90 giorni dall'ingresso nello studio
    • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)

• Funzione organica adeguata, come definita dai seguenti valori di laboratorio:

  • Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia ritenuto secondario al coinvolgimento leucemico in discussione con il PI del sito.)
  • Bilirubina diretta ≤ 3 volte il limite superiore della norma per età e istituzione.
  • Amilasi sierica ≤ 3X ULN istituzionale.

• Funzione cardiaca come definita di seguito:

  • Frazione di eiezione ≥ 50% o frazione di accorciamento ≥ 24% all'ecocardiogramma di screening.
  • Dose cumulativa massima precedente di doxorubicina ≤ 360 mg/m2 o equivalente
• A causa degli effetti teratogeni di venetoclax sui feti in via di sviluppo, le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un HCG negativo nelle urine o nel siero prima dell'ingresso nello studio e all'inizio della terapia. Tutte le donne in età fertile devono astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e tutti i maschi e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare un'efficace forma di contraccezione non ormonale (astinenza, barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento (poiché calaspargase pegol può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali).

Criteri di esclusione

Criteri di esclusione della coorte A

• Uso di inibitori/induttori forti o moderati del CYP3A entro 3 giorni dall'ingresso nello studio
• Individui che hanno subito un trapianto di cellule staminali e stanno ancora ricevendo un trattamento per la GVHD o la profilassi della GVHD o che hanno evidenza di GVHD acuta
• Individui con epatite attiva nota; test di base non richiesto.
• Pazienti con infezione sistemica che mostra segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti.
• Pazienti noti per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); non è richiesto il test di base per l'HIV.
• Sono escluse le donne incinte o che allattano.
• Individui con significative malattie concomitanti, malattie, disturbi psichiatrici o problemi sociali che potrebbero compromettere la sicurezza o la compliance del paziente, interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.

Criteri di esclusione della coorte B

• Uso di inibitori/induttori forti o moderati del CYP3A entro 3 giorni dall'ingresso nello studio
• Individui che hanno subito un trapianto di cellule staminali e stanno ancora ricevendo un trattamento per la GVHD o la profilassi della GVHD o che hanno evidenza di GVHD acuta
• Individui con epatite attiva nota; test di base non richiesto.
• Pazienti con infezione sistemica che mostra segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti.
• Pazienti noti per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); non è richiesto il test di base per l'HIV.
• Sono escluse le donne incinte o che allattano.

Criteri di esclusione della coorte C

• Uso di inibitori/induttori forti o moderati del CYP3A entro 3 giorni dall'ingresso nello studio
• Individui che hanno subito un trapianto di cellule staminali e stanno ancora ricevendo un trattamento per la GVHD o la profilassi della GVHD, o che hanno evidenza di GVHD acuta, o che sono trascorsi meno di 90 giorni dall'infusione di cellule staminali
• Individui con epatite attiva nota; test di base non richiesto.
• Pazienti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo che presentano segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti.
• Pazienti noti per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); non è richiesto il test di base per l'HIV.
• Sono escluse le donne incinte o che allattano
• Individui con una storia di reazioni allergiche a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio, ad eccezione di pegaspargase o calaspargase pegol. I partecipanti con una storia di allergia alla formulazione pegilata di asparasginasi sono ammessi allo studio, ma dovrebbero ricevere la fornitura commerciale di asparaginase Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), crisantaspase (Erwinase) o asparaginase erwinia chrysanthemi (ricombinante)-rywn (Rylaze) invece di calaspargase pegol ( vedere le Sezioni 6.2.6 e 6.2.7). Gli individui con una storia di allergia a Erwinaze, Erwinase o Rylaze sono esclusi dallo studio.
• Storia di pancreatite associata ad asparaginasi.
• Trombo venoso profondo (TVP) noto, attivo e in propagazione.
• Presenza di immunoglobuline di superficie mediante citometria a flusso e/o t(8;14), t(2;8) o t(8;22) note.

• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze:

  • Gli individui sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 1 anno e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
  • Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati nell'ultimo anno: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.