Venetoclax Basket Trial para neoplasias hematológicas de alto risco

Critério de inclusão

Critérios de inclusão da coorte A:

• MDS, AML decorrente de MDS (MDS/AML), neoplasia mielóide relacionada à terapia (tMDS/AML) atendendo a pelo menos um dos seguintes critérios:

  • MDS com excesso de blastos (>10%)
  • MDS com excesso de blastos (>10%)
  • MDS com explosões <10% com características de alto risco
  • SMD refratária ao tratamento inicial
  • MDS recidivante
  • MDS/AML: Pode ser uma doença recém-diagnosticada ou recidivante/refratária.

  • Neoplasia mieloide relacionada à terapia (tMDS/AML): pode ser uma doença inicial ou recidivante/refratária.

    • Nota: MDS ou MDS/AML podem ser derivados de uma predisposição germinativa para malignidade mieloide, desde que essa condição não confira toxicidade aumentada ao tratamento.

• Idade ≤ 40 anos, exceto as seguintes disciplinas que devem ter <18 anos para se inscrever

  • Indivíduos com MDS/AML que não receberam terapia anterior
  • Indivíduos inscritos no nível de Dose -2.
• Status de desempenho Lansky/Karnofsky ≥ 50%

• Os participantes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todos e atender a todos os seguintes critérios:

  • Quimioterapia mielossupressora: 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) devem ter decorrido desde o término da terapia mielossupressora. Os indivíduos podem ter recebido qualquer um dos seguintes medicamentos sem um período de "wash-out"

    • Terapia de manutenção padrão: dexametasona/prednisona, vincristina, 6MP, metotrexato em dose baixa)
    • Hidroxiureia
    • Quimioterapia intratecal com metotrexato, hidrocortisona e/ou citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiação total do corpo (TCE) ou radioterapia craniana: deve ter sido concluída mais de 90 dias antes da entrada no estudo
    • XRT para cloroma não requer um período de washout.
    • XRT paliativo não requer washout
  • Inibidores de moléculas pequenas (inibidores de BCR-ABL ou FLT3, por exemplo): 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor) devem ter decorrido desde o término da terapia. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
  • Imunoterapia: Pelo menos 30 dias após a administração de qualquer tipo de imunoterapia, incluindo, entre outros, vacinas contra tumores, terapia com receptor de antígeno quimérico (CAR), outra terapia com células efetoras imunes e inibidores de checkpoint.
  • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo

  • Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas (HSCT):

    • HSCT alogênico > 90 dias de entrada no estudo
    • Nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)

  • Função adequada do órgão, conforme definido por

    • Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤5X limite superior do normal (ULN)
    • Bilirrubina direta ≤ 3X
    • Fração de ejeção ≥ 50% ou fração de encurtamento ≥ 24% no ecocardiograma de triagem.
  • Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou soro HCG negativo antes da entrada no estudo e no início da terapia. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem abster-se de amamentar durante a participação no estudo, e todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção (abstinência, hormonal ou de barreira) antes da entrada no estudo, durante a participação e para um mínimo de 30 dias após a última dose do tratamento.

Critérios de Inclusão da Coorte B

• MDS, MDS/AML, neoplasia mielóide relacionada à terapia (tMDS/AML) derivada dos seguintes distúrbios da linha germinativa:

  • Disqueratose congênita ou telomeropatias associadas
  • Anemia de Fanconi
  • Quebra de Nijmegen
  • Outros distúrbios relacionados com alto risco de toxicidade podem ser elegíveis para esta coorte após discussão com o Patrocinador-Investigador.

• E atende pelo menos uma das seguintes características da doença:

  • MDS com excesso de blastos (>10%)
  • MDS com explosões <10% com características de alto risco
  • SMD refratária ao tratamento inicial
  • MDS recidivante
  • MDS/AML: Pode ser uma doença recém-diagnosticada ou recidivante/refratária.
  • Neoplasia mieloide relacionada à terapia (tMDS/AML): pode ser uma doença inicial ou recidivante/refratária.
• Idade ≤ 40 anos

• Os participantes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo e atender a todos os seguintes critérios:

  • Quimioterapia mielossupressora: 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) devem ter decorrido desde o término da terapia mielossupressora. Os indivíduos podem ter recebido qualquer um dos seguintes medicamentos sem um período de "wash-out"

    • Terapia de manutenção padrão: dexametasona/prednisona, vincristina, 6MP, metotrexato em dose baixa
    • Hidroxiureia
    • Quimioterapia intratecal com metotrexato, hidrocortisona e/ou citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiação total do corpo (TCE) ou radioterapia craniana: deve ter sido concluída mais de 90 dias antes da entrada no estudo
    • XRT para cloroma não requer um período de washout.
    • XRT paliativo não requer washout
  • Inibidores de moléculas pequenas (inibidores de BCR-ABL ou FLT3, por exemplo): 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor) devem ter decorrido desde o término da terapia. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
  • Imunoterapia: Pelo menos 30 dias após a administração de qualquer tipo de imunoterapia, incluindo, entre outros, vacinas contra tumores, terapia com receptor de antígeno quimérico (CAR), outra terapia com células efetoras imunes e inibidores de checkpoint.
  • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo

  • Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas (HSCT): Deve atender a todas as seguintes condições:

    • HSCT alogênico > 90 dias de entrada no estudo
    • Nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)

• Função adequada do órgão, conforme definido por

  • Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤5X limite superior do normal (ULN)
  • Bilirrubina direta ≤ 3 vezes o limite superior do normal para idade e instituição.
• Fração de ejeção ≥ 50% ou fração de encurtamento ≥ 24% no ecocardiograma de triagem.
• Devido aos efeitos teratogênicos de venetoclax em fetos em desenvolvimento, as participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter urina ou HCG sérico negativo antes da entrada no estudo e no início da terapia. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem abster-se de amamentar durante a participação no estudo, e todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção (abstinência, hormonal ou de barreira) antes da entrada no estudo, durante a participação e para um mínimo de 30 dias após a última dose do tratamento.

Critérios de Inclusão da Coorte C

• Parte I: leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células B ou T, leucemia linfoblástica aguda de fenótipo misto (MPAL) ou linfoma linfoblástico (LBL) na primeira ou maior recidiva ou refratário a pelo menos 1 tentativa de indução de remissão anterior.

  • Para ALL/MPAL: Envolvimento da medula óssea ≥ 5% por morfologia aspirada ou ≥ 1% avaliável por citometria de fluxo ou teste validado de doença residual mínima molecular (DRM)
  • Para LBL: Massa detectável radiograficamente ou envolvimento de linfonodos

• Parte II: Diagnóstico confirmado histologicamente de um dos seguintes:

  • Leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) ou linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) na primeira ou maior recidiva ou refratário a pelo menos 1 tentativa de indução de remissão anterior.

    • Para T-ALL: Envolvimento da medula óssea ≥ 5% por morfologia aspirada ou ≥ 1% avaliável por morfologia, citometria de fluxo ou teste MRD validado
    • Para T-LBL (biópsia comprovada na recidiva atual ou anterior): Massa detectável radiograficamente ou envolvimento de linfonodos OU

  • Leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante ou refratária (B-ALL) com envolvimento da medula óssea ≥1% (avaliável por morfologia, citometria de fluxo ou teste MRD validado) e pelo menos uma das seguintes características:

    • Primeira recaída com determinantes biológicos adversos conforme descrito abaixo:

      • Rearranjo KMT2A
      • Hipodiploidia baixa, definida como ≤ 40 cromossomos
      • t(17;19)
      • Deleção de IKZF1 (sem fusão ABL1 direcionável)
      • Ph-like ALL (sem fusão ABL1 direcionável)
      • Outros determinantes biológicos com prognóstico adverso em discussão com o Patrocinador-Investigador
    • Primeira recidiva precoce da medula óssea ocorrendo <36 meses na primeira RC.
    • LLA refratária primária que falhou em 1 tentativa de indução anterior
• Idade: ≥ 1 e < 21 anos

• Os participantes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todos os anteriores e atender a todos os seguintes critérios:

  • Quimioterapia mielossupressora: 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, devem ter decorrido desde o término da terapia mielossupressora. Os indivíduos podem ter recebido qualquer um dos seguintes medicamentos sem um período de "wash-out":

    • Terapia de manutenção padrão: dexametasona/prednisona, vincristina, 6MP, metotrexato em dose baixa
    • Hidroxiureia
    • Quimioterapia intratecal com metotrexato, hidrocortisona e/ou citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiação total do corpo (TCE) ou radioterapia craniana: deve ter sido concluída mais de 90 dias antes da entrada no estudo
    • XRT para cloroma não requer um período de washout.
    • XRT paliativo não requer washout
  • Inibidores de moléculas pequenas (inibidores de BCR-ABL ou FLT3, por exemplo): 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor) devem ter decorrido desde o término da terapia. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
  • Imunoterapia: Pelo menos 30 dias após a administração de qualquer tipo de imunoterapia, incluindo, entre outros, vacinas contra tumores, terapia com receptor de antígeno quimérico (CAR), outra terapia com células efetoras imunes e inibidores de checkpoint.
  • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo após a última dose de um anticorpo monoclonal

  • Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas (HSCT): Os pacientes que receberam HSCT são elegíveis, mas devem atender a todas as seguintes condições:

    • HSCT alogênico > 90 dias de entrada no estudo
    • Nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)

• Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

  • Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤ 5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerado secundário ao envolvimento leucêmico em discussão com PI local.)
  • Bilirrubina direta ≤ 3 vezes o limite superior do normal para idade e instituição.
  • Amilase sérica ≤ 3X LSN institucional.

• Função cardíaca conforme definido abaixo:

  • Fração de ejeção ≥ 50% ou fração de encurtamento ≥ 24% no ecocardiograma de triagem.
  • Dose cumulativa máxima anterior de doxorrubicina ≤ 360 mg/m2 ou equivalente
• Devido aos efeitos teratogênicos de venetoclax em fetos em desenvolvimento, as participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter urina ou HCG sérico negativo antes da entrada no estudo e no início da terapia. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem abster-se de amamentar durante a participação no estudo, e todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção não hormonal (abstinência, barreira) antes da entrada no estudo, durante a participação e para um mínimo de 3 meses após a última dose do tratamento (uma vez que calaspargase pegol pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes).

Critério de exclusão

Critérios de Exclusão da Coorte A

• Uso de inibidores/indutores fortes ou moderados do CYP3A dentro de 3 dias após a entrada no estudo
• Indivíduos que fizeram um transplante de células-tronco e ainda estão recebendo tratamento para GVHD ou profilaxia para GVHD, ou que têm evidência de GVHD agudo
• Indivíduos com hepatite ativa conhecida; teste de linha de base não é necessário.
• Pacientes com infecção sistêmica que exibe sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento.
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); o teste de linha de base para o HIV não é necessário.
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas.
• Indivíduos com doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança ou a adesão do paciente, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.

Critérios de Exclusão da Coorte B

• Uso de inibidores/indutores fortes ou moderados do CYP3A dentro de 3 dias após a entrada no estudo
• Indivíduos que fizeram um transplante de células-tronco e ainda estão recebendo tratamento para GVHD ou profilaxia para GVHD, ou que têm evidência de GVHD agudo
• Indivíduos com hepatite ativa conhecida; teste de linha de base não é necessário.
• Pacientes com infecção sistêmica que exibe sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento.
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); o teste de linha de base para o HIV não é necessário.
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas.

Critérios de Exclusão da Coorte C

• Uso de inibidores/indutores fortes ou moderados do CYP3A dentro de 3 dias após a entrada no estudo
• Indivíduos que fizeram transplante de células-tronco e ainda estão recebendo tratamento para GVHD ou profilaxia para GVHD, ou que têm evidência de GVHD agudo, ou que estão a menos de 90 dias da infusão de células-tronco
• Indivíduos com hepatite ativa conhecida; teste de linha de base não é necessário.
• Pacientes com infecções sistêmicas fúngicas, bacterianas, virais ou outras que exibem sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento.
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); o teste de linha de base para o HIV não é necessário.
• Mulheres grávidas ou amamentando são excluídas
• Indivíduos com histórico de reações alérgicas a qualquer um dos agentes em uso neste estudo, exceto pegaspargase ou calaspargase pegol. Participantes com histórico de alergia à formulação peguilada de asparasginase são permitidos no estudo, mas devem receber suprimento comercial de asparaginase Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), crisantaspase (Erwinase) ou asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn (Rylaze) em vez de calaspargase pegol ( ver Seções 6.2.6 e 6.2.7). Indivíduos com histórico de alergia a Erwinaze, Erwinase ou Rylaze são excluídos do estudo.
• História de pancreatite associada à asparaginase.
• Trombo venoso profundo (TVP) conhecido, ativo e em propagação.
• Presença de imunoglobulina de superfície por citometria de fluxo e/ou t(8;14), t(2;8) ou t(8;22) conhecidos.

• Indivíduos com história de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias:

  • Os indivíduos são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 1 ano e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
  • Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados no último ano: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.