Prueba de Venetoclax Basket para neoplasias malignas hematológicas de alto riesgo

Criterios de inclusión

Criterios de inclusión de la cohorte A:

• MDS, AML que surge de MDS (MDS/AML), neoplasia mieloide relacionada con la terapia (tMDS/AML) que cumple al menos uno de los siguientes criterios:

  • SMD con exceso de blastos (>10%)
  • SMD con exceso de blastos (>10%)
  • MDS con blastos <10% con características de alto riesgo
  • SMD refractario al tratamiento inicial
  • SMD en recaída
  • MDS/AML: Puede ser una enfermedad recién diagnosticada o recidivante/refractaria.

  • Neoplasia mieloide relacionada con la terapia (tMDS/AML): puede ser una enfermedad inicial o recidivante/refractaria.

    • Nota: MDS o MDS/AML pueden derivarse de una predisposición de la línea germinal a una neoplasia maligna mieloide siempre que esa afección no confiera una mayor toxicidad al tratamiento.

• Edad ≤ 40 años de edad, excepto las siguientes materias que deben ser <18 años para matricularse

  • Sujetos con MDS/AML que no han recibido terapia previa
  • Sujetos inscritos en el nivel de dosis -2.
• Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥ 50 %

• Los participantes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos y cumplir con todos los siguientes criterios:

  • Quimioterapia mielosupresora: deben haber transcurrido 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la finalización de la terapia mielosupresora. Las personas pueden haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos sin un período de "lavado"

    • Terapia estándar de mantenimiento: dexametasona/prednisona, vincristina, 6MP, dosis bajas de metotrexato)
    • Hidroxiurea
    • Quimioterapia intratecal con metotrexato, hidrocortisona y/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiación corporal total (TBI) o radioterapia craneal: debe haberse completado más de 90 días antes del ingreso al estudio
    • XRT para cloroma no requiere un período de lavado.
    • El XRT paliativo no requiere un lavado
  • Inhibidores de molécula pequeña (inhibidores de BCR-ABL o FLT3, por ejemplo): deben haber transcurrido 7 días o 5 semividas, lo que sea más corto, desde la finalización de la terapia. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Inmunoterapia: al menos 30 días después de la administración de cualquier tipo de inmunoterapia, incluidas, entre otras, vacunas contra tumores, terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR), otra terapia con células efectoras inmunitarias e inhibidores de puntos de control.
  • Anticuerpos monoclonales: al menos 3 semividas del anticuerpo

  • Trasplante previo de células madre hematopoyéticas (TPH):

    • HSCT alogénico > 90 días de ingreso al estudio
    • Sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)

  • Función adecuada del órgano, según lo definido por

    • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤5X límite superior normal (ULN)
    • Bilirrubina directa ≤ 3X
    • Fracción de eyección ≥ 50 % o fracción de acortamiento ≥ 24 % en el ecocardiograma de detección.
  • Las participantes femeninas en edad fértil deben tener un resultado negativo de HCG en orina o suero antes de ingresar al estudio y al comienzo de la terapia. Todas las mujeres en edad fértil deben abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio, y todos los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar una forma eficaz de anticoncepción (abstinencia, hormonal o de barrera) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación y por un mínimo de 30 días después de la última dosis del tratamiento.

Criterios de inclusión de la cohorte B

• MDS, MDS/AML, neoplasia mieloide relacionada con la terapia (tMDS/AML) que se deriva de los siguientes trastornos de la línea germinal:

  • Disqueratosis Congénita o telomeropatías asociadas
  • Anemia de Fanconi
  • Rotura de Nimega
  • Otros trastornos relacionados con alto riesgo de toxicidad pueden ser elegibles para esta cohorte después de discutirlo con el patrocinador-investigador.

• Y cumple al menos una de las siguientes características de la enfermedad:

  • SMD con exceso de blastos (>10%)
  • MDS con blastos <10% con características de alto riesgo
  • SMD refractario al tratamiento inicial
  • SMD en recaída
  • MDS/AML: Puede ser una enfermedad recién diagnosticada o recidivante/refractaria.
  • Neoplasia mieloide relacionada con la terapia (tMDS/AML): puede ser una enfermedad inicial o recidivante/refractaria.
• Edad ≤ 40 años

• Los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio y cumplir con todos los siguientes criterios:

  • Quimioterapia mielosupresora: deben haber transcurrido 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde que finalizó la terapia mielosupresora. Las personas pueden haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos sin un período de "lavado"

    • Terapia estándar de mantenimiento: dexametasona/prednisona, vincristina, 6MP, dosis bajas de metotrexato
    • Hidroxiurea
    • Quimioterapia intratecal con metotrexato, hidrocortisona y/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiación corporal total (TBI) o radioterapia craneal: debe haberse completado más de 90 días antes del ingreso al estudio
    • XRT para cloroma no requiere un período de lavado.
    • El XRT paliativo no requiere un lavado
  • Inhibidores de molécula pequeña (inhibidores de BCR-ABL o FLT3, por ejemplo): deben haber transcurrido 7 días o 5 semividas, lo que sea más corto, desde la finalización de la terapia. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Inmunoterapia: al menos 30 días después de la administración de cualquier tipo de inmunoterapia, incluidas, entre otras, vacunas contra tumores, terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR), otra terapia con células efectoras inmunitarias e inhibidores de puntos de control.
  • Anticuerpos monoclonales: al menos 3 semividas del anticuerpo

  • Trasplante previo de células madre hematopoyéticas (HSCT): Debe cumplir con todas las siguientes condiciones:

    • HSCT alogénico > 90 días de ingreso al estudio
    • Sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)

• Función adecuada del órgano, según lo definido por

  • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤5X límite superior normal (ULN)
  • Bilirrubina directa ≤ 3 veces el límite superior de lo normal para la edad y la institución.
• Fracción de eyección ≥ 50 % o fracción de acortamiento ≥ 24 % en el ecocardiograma de detección.
• Debido a los efectos teratogénicos del venetoclax en los fetos en desarrollo, las participantes femeninas en edad fértil deben tener una HCG negativa en orina o suero antes de ingresar al estudio y al comienzo de la terapia. Todas las mujeres en edad fértil deben abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio, y todos los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar una forma eficaz de anticoncepción (abstinencia, hormonal o de barrera) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación y por un mínimo de 30 días después de la última dosis del tratamiento.

Criterios de inclusión de la cohorte C

• Parte I: leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B o células T, leucemia linfoblástica aguda de fenotipo mixto (MPAL) o linfoma linfoblástico (LBL) en primera o más recaída o refractario a al menos 1 intento previo de inducción de remisión.

  • Para ALL/MPAL: Compromiso de la médula ósea ≥ 5 % según la morfología del aspirado o ≥ 1 % evaluable mediante citometría de flujo o prueba de enfermedad residual mínima (MRD) molecular validada
  • Para LBL: masa radiográficamente detectable o afectación de ganglios linfáticos

• Parte II: Diagnóstico histológicamente confirmado de uno de los siguientes:

  • Leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) o linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) en la primera o mayor recaída o refractario a al menos 1 intento previo de inducción de remisión.

    • Para T-ALL: afectación de la médula ósea ≥ 5 % según la morfología del aspirado o ≥ 1 % evaluable mediante morfología, citometría de flujo o pruebas MRD validadas
    • Para T-LBL (biopsia comprobada en la recaída actual o anterior): Masa radiográficamente detectable o afectación de los ganglios linfáticos O

  • Leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) en recaída o refractaria con afectación de la médula ósea ≥1 % (evaluable por morfología, citometría de flujo o prueba de MRD validada) y al menos una de las siguientes características:

    • Primera recaída con determinantes biológicos adversos como se describe a continuación:

      • Reordenamiento KMT2A
      • Baja hipodiploidía, definida como ≤ 40 cromosomas
      • t(17;19)
      • Eliminación de IKZF1 (sin fusión ABL1 orientable)
      • TODO tipo Ph (sin fusión ABL1 orientable)
      • Otros determinantes biológicos con pronóstico adverso en discusión con el Patrocinador-Investigador
    • Primera recaída temprana en la médula ósea que ocurre <36 meses en la primera RC.
    • LLA refractaria primaria que ha fallado 1 intento de inducción anterior
• Edad: ≥ 1 y < 21 años

• Los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todos los anteriores y cumplir con todos los siguientes criterios:

  • Quimioterapia mielosupresora: deben haber transcurrido 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde que finalizó la terapia mielosupresora. Las personas pueden haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos sin un período de "lavado":

    • Terapia estándar de mantenimiento: dexametasona/prednisona, vincristina, 6MP, dosis bajas de metotrexato
    • Hidroxiurea
    • Quimioterapia intratecal con metotrexato, hidrocortisona y/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiación corporal total (TBI) o radioterapia craneal: debe haberse completado más de 90 días antes del ingreso al estudio
    • XRT para cloroma no requiere un período de lavado.
    • El XRT paliativo no requiere un lavado
  • Inhibidores de molécula pequeña (inhibidores de BCR-ABL o FLT3, por ejemplo): deben haber transcurrido 7 días o 5 semividas, lo que sea más corto, desde la finalización de la terapia. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Inmunoterapia: al menos 30 días después de la administración de cualquier tipo de inmunoterapia, incluidas, entre otras, vacunas contra tumores, terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR), otra terapia con células efectoras inmunitarias e inhibidores de puntos de control.
  • Anticuerpos monoclonales: al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal

  • Trasplante previo de células madre hematopoyéticas (HSCT): los pacientes que han recibido HSCT son elegibles, pero deben cumplir con todas las siguientes condiciones:

    • HSCT alogénico > 90 días de ingreso al estudio
    • Sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)

• Función adecuada del órgano, definida por los siguientes valores de laboratorio:

  • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤5 veces el límite superior de lo normal (ULN), a menos que se considere secundario a una participación leucémica en discusión con el sitio PI.)
  • Bilirrubina directa ≤ 3 veces el límite superior de lo normal para la edad y la institución.
  • Amilasa sérica ≤ 3X ULN institucional.

• Función cardíaca tal como se define a continuación:

  • Fracción de eyección ≥ 50 % o fracción de acortamiento ≥ 24 % en el ecocardiograma de detección.
  • Dosis acumulada previa máxima de doxorrubicina ≤ 360 mg/m2 o equivalente
• Debido a los efectos teratogénicos del venetoclax en los fetos en desarrollo, las participantes femeninas en edad fértil deben tener una HCG negativa en orina o suero antes de ingresar al estudio y al comienzo de la terapia. Todas las mujeres en edad fértil deben abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio, y todos los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo no hormonal eficaz (abstinencia, barrera) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación y por un mínimo de 3 meses después de la última dosis del tratamiento (ya que la calaspargasa pegol puede hacer que los anticonceptivos hormonales sean ineficaces).

Criterio de exclusión

Criterios de exclusión de la cohorte A

• Uso de inhibidores/inductores potentes o moderados de CYP3A en los 3 días anteriores al ingreso al estudio
• Individuos que han tenido un trasplante de células madre y todavía están recibiendo tratamiento para la EICH o la profilaxis de la EICH, o que tienen evidencia de EICH aguda
• Individuos con hepatitis activa conocida; no se requieren pruebas de referencia.
• Pacientes con infección sistémica que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento.
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas de referencia para el VIH.
• Quedan excluidas las mujeres embarazadas o lactantes.
• Individuos con enfermedades, enfermedades, trastornos psiquiátricos o problemas sociales concurrentes significativos que comprometerían la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferirían con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.

Criterios de exclusión de la cohorte B

• Uso de inhibidores/inductores potentes o moderados de CYP3A en los 3 días anteriores al ingreso al estudio
• Individuos que han tenido un trasplante de células madre y todavía están recibiendo tratamiento para la EICH o la profilaxis de la EICH, o que tienen evidencia de EICH aguda
• Individuos con hepatitis activa conocida; no se requieren pruebas de referencia.
• Pacientes con infección sistémica que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento.
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas de referencia para el VIH.
• Quedan excluidas las mujeres embarazadas o lactantes.

Criterios de exclusión de la cohorte C

• Uso de inhibidores/inductores potentes o moderados de CYP3A en los 3 días anteriores al ingreso al estudio
• Individuos que han tenido un trasplante de células madre y todavía están recibiendo tratamiento para la EICH o la profilaxis de la EICH, o que tienen evidencia de EICH aguda, o que están a menos de 90 días de la infusión de células madre
• Individuos con hepatitis activa conocida; no se requieren pruebas de referencia.
• Pacientes con infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas que presenten signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento.
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas de referencia para el VIH.
• Quedan excluidas las mujeres embarazadas o lactantes
• Individuos con antecedentes de reacciones alérgicas a cualquiera de los agentes que se utilizan en este ensayo, con la excepción de pegaspargasa o calaspargasa pegol. Los participantes con antecedentes de alergia a la formulación pegilada de asparasginasa pueden participar en el estudio, pero deben recibir un suministro comercial de asparaginasa Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), crisantaspase (Erwinase) o asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn (Rylaze) en lugar de calaspargase pegol ( ver Secciones 6.2.6 y 6.2.7). Las personas con antecedentes de alergia a Erwinaze, Erwinase o Rylaze están excluidas del estudio.
• Antecedentes de pancreatitis asociada a asparaginasa.
• Trombo venoso profundo (TVP) conocido, activo y en propagación.
• Presencia de inmunoglobulina de superficie por citometría de flujo y/o t(8;14), t(2;8) o t(8;22) conocida.

• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias:

  • Las personas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 1 año y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
  • Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en el último año: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.