Venetoclax Basket Trial pro vysoce rizikové hematologické malignity

Kritéria pro zařazení

Kritéria pro zařazení do kohorty A:

• MDS, AML vyplývající z MDS (MDS/AML), myeloidní novotvar související s léčbou (tMDS/AML) splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

  • MDS s přebytečnými výbuchy (>10 %)
  • MDS s přebytečnými výbuchy (>10 %)
  • MDS s výbuchy <10 % s vysoce rizikovými funkcemi
  • MDS refrakterní na počáteční léčbu
  • Relaps MDS
  • MDS/AML: Může se jednat o nově diagnostikované nebo relabující/refrakterní onemocnění.

  • Myeloidní novotvar související s léčbou (tMDS/AML): Může se jednat o počáteční nebo relabující/refrakterní onemocnění.

    • Poznámka: MDS nebo MDS/AML mohou být odvozeny ze zárodečné predispozice k myeloidnímu zhoubnému bujení, pokud tento stav nezpůsobuje zvýšenou toxicitu léčby.

• Věk ≤ 40 let, s výjimkou následujících předmětů, které musí být <18 let, aby se mohly zapsat

  • Subjekty s MDS/AML, které nebyly předtím léčeny
  • Subjekty zapsané do úrovně dávky -2.
• Stav výkonu Lansky/Karnofsky ≥ 50 %

• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků všech a splnit všechna následující kritéria:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Od dokončení myelosupresivní terapie musí uplynout 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Jednotlivci mohli dostávat některý z následujících léků bez „vymývacího“ období

    • Standardní udržovací terapie: dexamethason/prednison, vinkristin, 6MP, nízká dávka metotrexátu)
    • Hydroxymočovina
    • Intratekální chemoterapie s methotrexátem, hydrokortisonem a/nebo cytarabinem.

  • Radiační terapie (XRT):

    • Celkové ozáření těla (TBI) nebo kraniální radiační terapie: Musí být dokončeno více než 90 dní před vstupem do studie
    • XRT pro chloroma nevyžaduje vymývací období.
    • Paliativní XRT nevyžaduje vymývání
  • Inhibitory s malými molekulami (například inhibitory BCR-ABL nebo FLT3): od dokončení terapie musí uplynout 7 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
  • Imunoterapie: Nejméně 30 dní po podání jakéhokoli typu imunoterapie, včetně, ale bez omezení, nádorových vakcín, terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR), jiné terapie imunitních efektorových buněk a inhibitorů kontrolních bodů.
  • Monoklonální protilátky: Nejméně 3 poločasy rozpadu protilátky

  • Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT):

    • Alogenní HSCT > 90 dnů od vstupu do studie
    • Žádný důkaz choroby štěpu proti hostiteli (GVHD)

  • Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno

    • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) ≤5násobek horní hranice normálu (ULN)
    • Přímý bilirubin ≤ 3X
    • Ejekční frakce ≥ 50 % nebo frakce zkrácení ≥ 24 % na screeningovém echokardiogramu.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní HCG v moči nebo séru před vstupem do studie a na začátku terapie. Všechny ženy ve fertilním věku se musí během účasti ve studii zdržet kojení a všichni muži a ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce (abstinenční, hormonální nebo bariérové) po dobu trvání účasti a minimálně 30 dnů po poslední dávce léčby.

Kritéria pro zařazení do kohorty B

• MDS, MDS/AML, myeloidní novotvar související s léčbou (tMDS/AML), který je odvozen z následujících zárodečných poruch:

  • Dyskeratóza Congenita nebo související telomeropatie
  • Fanconiho anémie
  • Rozbití Nijmegenu
  • Jiné související poruchy s vysokým rizikem toxicity mohou být vhodné pro tuto kohortu po diskusi se sponzorem-zkoušejícím.

• A splňuje alespoň jednu z následujících charakteristik onemocnění:

  • MDS s přebytečnými výbuchy (>10 %)
  • MDS s výbuchy <10 % s vysoce rizikovými funkcemi
  • MDS refrakterní na počáteční léčbu
  • Relaps MDS
  • MDS/AML: Může se jednat o nově diagnostikované nebo relabující/refrakterní onemocnění.
  • Myeloidní novotvar související s léčbou (tMDS/AML): Může se jednat o počáteční nebo relabující/refrakterní onemocnění.
• Věk ≤ 40 let

• Účastníci se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie a splnit všechna následující kritéria:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Od dokončení myelosupresivní terapie musí uplynout 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Jednotlivci mohli dostávat některý z následujících léků bez „vymývacího“ období

    • Standardní udržovací terapie: dexamethason/prednison, vinkristin, 6MP, nízká dávka metotrexátu
    • Hydroxymočovina
    • Intratekální chemoterapie s methotrexátem, hydrokortisonem a/nebo cytarabinem.

  • Radiační terapie (XRT):

    • Celkové ozáření těla (TBI) nebo kraniální radiační terapie: Musí být dokončeno více než 90 dní před vstupem do studie
    • XRT pro chloroma nevyžaduje vymývací období.
    • Paliativní XRT nevyžaduje vymývání
  • Inhibitory s malými molekulami (například inhibitory BCR-ABL nebo FLT3): od dokončení terapie musí uplynout 7 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
  • Imunoterapie: Nejméně 30 dní po podání jakéhokoli typu imunoterapie, včetně, ale bez omezení, nádorových vakcín, terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR), jiné terapie imunitních efektorových buněk a inhibitorů kontrolních bodů.
  • Monoklonální protilátky: Nejméně 3 poločasy rozpadu protilátky

  • Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT): Musí splňovat všechny následující podmínky:

    • Alogenní HSCT > 90 dnů od vstupu do studie
    • Žádný důkaz choroby štěpu proti hostiteli (GVHD)

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno

  • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) ≤5násobek horní hranice normálu (ULN)
  • Přímý bilirubin ≤ 3x horní hranice normálu pro věk a instituci.
• Ejekční frakce ≥ 50 % nebo frakce zkrácení ≥ 24 % na screeningovém echokardiogramu.
• Vzhledem k teratogenním účinkům venetoklaxu na vyvíjející se plody musí mít ženy ve fertilním věku negativní HCG v moči nebo séru před vstupem do studie a na začátku terapie. Všechny ženy ve fertilním věku se musí během účasti ve studii zdržet kojení a všichni muži a ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce (abstinenční, hormonální nebo bariérové) po dobu trvání účasti a minimálně 30 dnů po poslední dávce léčby.

Kritéria zařazení do kohorty C

• Část I: B-buněčná nebo T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (ALL), akutní lymfoblastická leukémie se smíšeným fenotypem (MPAL) nebo lymfoblastický lymfom (LBL) s prvním nebo větším relapsem nebo refrakterní na alespoň 1 předchozí pokus o indukci remise.

  • Pro ALL/MPAL: Postižení kostní dřeně ≥ 5 % podle morfologie aspirátu nebo ≥ 1 % hodnotitelné pomocí průtokové cytometrie nebo validovaného testování molekulární minimální reziduální nemoci (MRD)
  • Pro LBL: Radiograficky detekovatelné postižení hmoty nebo lymfatických uzlin

• Část II: Histologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících:

  • T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (T-ALL) nebo T-buněčný lymfoblastický lymfom (T-LBL) při prvním nebo větším relapsu nebo refrakterní na alespoň 1 předchozí pokus o navození remise.

    • Pro T-ALL: Postižení kostní dřeně ≥ 5 % morfologií aspirátu nebo ≥ 1 % hodnotitelné morfologií, průtokovou cytometrií nebo validovaným testováním MRD
    • Pro T-LBL (biopsie prokázaná při současném nebo předchozím relapsu): Radiograficky detekovatelné postižení masy nebo lymfatických uzlin NEBO

  • Recidivující nebo refrakterní B-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (B-ALL) s postižením kostní dřeně ≥1 % (hodnotitelné morfologií, průtokovou cytometrií nebo validovaným MRD testováním) a alespoň jednou z následujících charakteristik:

    • První relaps s nepříznivými biologickými determinantami, jak je popsáno níže:

      • Přeuspořádání KMT2A
      • Nízká hypodiploidie, definovaná jako ≤ 40 chromozomů
      • t(17;19)
      • Vymazání IKZF1 (bez cílené fúze ABL1)
      • ALL podobné Ph (bez cílené fúze ABL1)
      • Další biologické determinanty s nepříznivou prognózou v diskusi se sponzorem-řešitelem
    • Časný první relaps kostní dřeně vyskytující se <36 měsíců u první CR.
    • Primární refrakterní VŠECHNY, které selhaly 1 předchozí pokus o indukci
• Věk: ≥ 1 a < 21 let

• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků všech předchozích a splnit všechna následující kritéria:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Od dokončení myelosupresivní terapie musí uplynout 14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Jednotlivci mohli dostávat některý z následujících léků bez „vymývacího“ období:

    • Standardní udržovací terapie: dexamethason/prednison, vinkristin, 6MP, nízká dávka metotrexátu
    • Hydroxymočovina
    • Intratekální chemoterapie s methotrexátem, hydrokortisonem a/nebo cytarabinem.

  • Radiační terapie (XRT):

    • Celkové ozáření těla (TBI) nebo kraniální radiační terapie: Musí být dokončeno více než 90 dní před vstupem do studie
    • XRT pro chloroma nevyžaduje vymývací období.
    • Paliativní XRT nevyžaduje vymývání
  • Inhibitory s malými molekulami (například inhibitory BCR-ABL nebo FLT3): od dokončení terapie musí uplynout 7 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
  • Imunoterapie: Nejméně 30 dní po podání jakéhokoli typu imunoterapie, včetně, ale bez omezení, nádorových vakcín, terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR), jiné terapie imunitních efektorových buněk a inhibitorů kontrolních bodů.
  • Monoklonální protilátky: Nejméně 3 poločasy rozpadu protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky

  • Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT): Pacienti, kteří podstoupili HSCT, jsou způsobilí, ale musí splňovat všechny následující podmínky:

    • Alogenní HSCT > 90 dnů od vstupu do studie
    • Žádný důkaz choroby štěpu proti hostiteli (GVHD)

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami:

  • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) ≤5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud to není považováno za sekundární k leukemickému postižení v diskusi s místem PI.)
  • Přímý bilirubin ≤ 3x horní hranice normálu pro věk a instituci.
  • Sérová amyláza ≤ 3X ústavní ULN.

• Srdeční funkce, jak je definováno níže:

  • Ejekční frakce ≥ 50 % nebo frakce zkrácení ≥ 24 % na screeningovém echokardiogramu.
  • Maximální předchozí kumulativní dávka doxorubicinu ≤ 360 mg/m2 nebo ekvivalent
• Vzhledem k teratogenním účinkům venetoklaxu na vyvíjející se plody musí mít ženy ve fertilním věku negativní HCG v moči nebo séru před vstupem do studie a na začátku terapie. Všechny ženy ve fertilním věku se musí během účasti ve studii zdržet kojení a všichni muži a ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie souhlasit s používáním účinné nehormonální formy antikoncepce (abstinence, bariéra), po dobu účasti a minimálně 3 měsíce po poslední dávce léčby (protože calaspargase pegol může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce).

Kritéria vyloučení

Kritéria vyloučení kohorty A

• Použití silných nebo středně silných inhibitorů/induktorů CYP3A do 3 dnů od vstupu do studie
• Jedinci, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk a stále dostávají léčbu na GVHD nebo profylaxi GVHD, nebo kteří mají známky akutní GVHD
• Jedinci se známou aktivní hepatitidou; základní testování není nutné.
• Pacienti se systémovou infekcí, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají infekci virem lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno.
• Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy.
• Jedinci s významným souběžným onemocněním, nemocí, psychiatrickou poruchou nebo sociálním problémem, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo compliance, narušil souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.

Kritéria vyloučení kohorty B

• Použití silných nebo středně silných inhibitorů/induktorů CYP3A do 3 dnů od vstupu do studie
• Jedinci, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk a stále dostávají léčbu na GVHD nebo profylaxi GVHD, nebo kteří mají známky akutní GVHD
• Jedinci se známou aktivní hepatitidou; základní testování není nutné.
• Pacienti se systémovou infekcí, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají infekci virem lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno.
• Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy.

Kritéria vyloučení kohorty C

• Použití silných nebo středně silných inhibitorů/induktorů CYP3A do 3 dnů od vstupu do studie
• Jedinci, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk a stále dostávají léčbu na profylaxi GVHD nebo GVHD, nebo kteří mají známky akutní GVHD, nebo kteří jsou méně než 90 dnů od infuze kmenových buněk
• Jedinci se známou aktivní hepatitidou; základní testování není nutné.
• Pacienti se systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekcí, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají infekci virem lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno.
• Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy
• Jedinci s anamnézou alergických reakcí na kteroukoli z látek používaných v této studii, s výjimkou pegaspargázy nebo kalaspargázy pegolu. Účastníci s anamnézou alergie na pegylovanou formulaci asparasginázy se mohou zúčastnit studie, ale měli by dostávat komerční dodávky asparaginázy Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), crisantaspasy (Erwinase) nebo asparaginázy erwinia chrysanthemi (rekombinantní)-rywn (Rylaze) místo pegasolu (Rylaze) viz oddíly 6.2.6 a 6.2.7). Jedinci s alergií na Erwinaze, Erwinase nebo Rylaze v anamnéze jsou ze studie vyloučeni.
• Pankreatitida spojená s asparaginázou v anamnéze.
• Známý, aktivní a šířící se hluboký žilní trombus (DVT).
• Přítomnost povrchového imunoglobulinu pomocí průtokové cytometrie a/nebo známý t(8;14), t(2;8) nebo t(8;22).

• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností:

  • Jedinci jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 1 roku a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
  • Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledního roku: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.