Venetoclax Basket Trial for højrisiko hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier

Inklusionskriterier for kohorte A:

• MDS, AML som følge af MDS (MDS/AML), terapirelateret myeloid neoplasma (tMDS/AML), der opfylder mindst et af følgende kriterier:

  • MDS med overskydende eksplosioner (>10 %)
  • MDS med overskydende eksplosioner (>10 %)
  • MDS med blasts <10 % med højrisikofunktioner
  • MDS modstandsdygtig overfor indledende behandling
  • Tilbagefaldende MDS
  • MDS/AML: Kan være nydiagnosticeret eller recidiverende/refraktær sygdom.

  • Terapi-relateret myeloid neoplasma (tMDS/AML): Kan være initial eller recidiverende/refraktær sygdom.

    • Bemærk: MDS eller MDS/AML kan være afledt af en kimlinjedisposition for myeloid malignitet, så længe denne tilstand ikke giver øget toksicitet til behandlingen.

• Alder ≤ 40 år, undtagen følgende fag, der skal være <18 år for at blive tilmeldt

  • Personer med MDS/AML, som ikke har modtaget tidligere behandling
  • Forsøgspersoner tilmeldt dosisniveau -2.
• Lansky/Karnofsky præstationsstatus ≥ 50 %

• Deltagerne skal være kommet sig fuldstændigt fra de akutte toksiske virkninger af alle og opfylde alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) skal være gået siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan have modtaget nogen af ​​følgende medicin uden en "udvaskningsperiode".

    • Standard vedligeholdelsesbehandling: dexamethason/prednison, vincristin, 6MP, lavdosis methotrexat)
    • Hydroxyurinstof
    • Intratekal kemoterapi med methotrexat, hydrocortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kraniel strålebehandling: Skal være afsluttet mere end 90 dage før studiestart
    • XRT for chlorom kræver ikke en udvaskningsperiode.
    • Palliativ XRT kræver ikke en udvaskning
  • Hæmmere af små molekyler (f.eks. BCR-ABL eller FLT3 hæmmere): 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) skal være gået siden afslutningen af ​​behandlingen. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger.
  • Immunterapi: Mindst 30 dage efter administration af enhver form for immunterapi, inklusive, men ikke begrænset til, tumorvacciner, kimær antigenreceptor (CAR) behandling, anden immuneffektorcelleterapi og checkpoint-hæmmere.
  • Monoklonale antistoffer: Mindst 3 halveringstider af antistoffet

  • Tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT):

    • Allogen HSCT > 90 dage efter studiestart
    • Ingen tegn på graft-versus-host-disease (GVHD)

  • Tilstrækkelig organfunktion, som defineret af

    • Serumalaninaminotransferase (ALT) ≤5X øvre normalgrænse (ULN)
    • Direkte bilirubin ≤ 3X
    • Udstødningsfraktion ≥ 50 % eller afkortningsfraktion på ≥ 24 % på screeningsekkokardiogram.
  • Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serum-HCG før studiestart og ved starten af ​​behandlingen. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal afholde sig fra at amme under undersøgelsesdeltagelsen, og alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention (abstinens, hormonal eller barriere) før studiestart, for varigheden af ​​deltagelsen og for minimum 30 dage efter den sidste behandlingsdosis.

Inklusionskriterier for kohorte B

• MDS, MDS/AML, terapirelateret myeloid neoplasma (tMDS/AML), der er afledt af følgende kimlinjelidelser:

  • Dyskeratosis Congenita eller associerede telomeropatier
  • Fanconi Anæmi
  • Nijmegen Brud
  • Andre relaterede lidelser med høj risiko for toksicitet kan være berettiget til denne kohorte efter drøftelse med sponsor-investigator.

• Og opfylder mindst én af følgende sygdomskarakteristika:

  • MDS med overskydende eksplosioner (>10 %)
  • MDS med blasts <10 % med højrisikofunktioner
  • MDS modstandsdygtig overfor indledende behandling
  • Tilbagefaldende MDS
  • MDS/AML: Kan være nydiagnosticeret eller recidiverende/refraktær sygdom.
  • Terapi-relateret myeloid neoplasma (tMDS/AML): Kan være initial eller recidiverende/refraktær sygdom.
• Alder ≤ 40 år

• Deltagerne skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse og opfylde alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: 14 dage eller 5 halveringstider (hvilket nogensinde er kortere) skal være gået siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan have modtaget nogen af ​​følgende medicin uden en "udvaskningsperiode".

    • Standard vedligeholdelsesbehandling: dexamethason/prednison, vincristin, 6MP, lavdosis methotrexat
    • Hydroxyurinstof
    • Intratekal kemoterapi med methotrexat, hydrocortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kraniel strålebehandling: Skal være afsluttet mere end 90 dage før studiestart
    • XRT for chlorom kræver ikke en udvaskningsperiode.
    • Palliativ XRT kræver ikke en udvaskning
  • Hæmmere af små molekyler (f.eks. BCR-ABL eller FLT3 hæmmere): 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) skal være gået siden afslutningen af ​​behandlingen. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger.
  • Immunterapi: Mindst 30 dage efter administration af enhver form for immunterapi, inklusive, men ikke begrænset til, tumorvacciner, kimær antigenreceptor (CAR) behandling, anden immuneffektorcelleterapi og checkpoint-hæmmere.
  • Monoklonale antistoffer: Mindst 3 halveringstider af antistoffet

  • Forudgående hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT): Skal opfylde alle følgende betingelser:

    • Allogen HSCT > 90 dage efter studiestart
    • Ingen tegn på graft-versus-host-disease (GVHD)

• Tilstrækkelig organfunktion, som defineret af

  • Serumalaninaminotransferase (ALT) ≤5X øvre normalgrænse (ULN)
  • Direkte bilirubin ≤ 3X øvre normalgrænse for alder og institution.
• Udstødningsfraktion ≥ 50 % eller afkortningsfraktion på ≥ 24 % på screeningsekkokardiogram.
• På grund af de teratogene virkninger af venetoclax på fostre under udvikling, skal kvindelige deltagere i den fødedygtige alder have en negativ urin- eller serum-HCG før studiestart og ved behandlingsstart. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal afholde sig fra at amme under undersøgelsesdeltagelsen, og alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention (abstinens, hormonal eller barriere) før studiestart, for varigheden af ​​deltagelsen og for minimum 30 dage efter den sidste behandlingsdosis.

Inklusionskriterier for kohorte C

• Del I: B-celle eller T-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL), blandet fænotype akut lymfatisk leukæmi (MPAL) eller lymfoblastisk lymfom (LBL) i første eller større tilbagefald eller refraktær over for mindst 1 tidligere remissionsinduktionsforsøg.

  • For ALL/MPAL: Knoglemarvsinvolvering ≥ 5 % ved aspiratmorfologi eller ≥ 1 % kan vurderes ved flowcytometri eller valideret molekylær minimal residual sygdom (MRD) test
  • For LBL: Radiografisk påviselig masse- eller lymfeknudepåvirkning

• Del II: Histologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende:

  • T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (T-ALL) eller T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) i første eller større tilbagefald eller refraktær over for mindst 1 tidligere remissions-induktionsforsøg.

    • For T-ALL: Knoglemarvsinvolvering ≥ 5 % ved aspiratmorfologi eller ≥ 1 % kan vurderes ved morfologi, flowcytometri eller valideret MRD-test
    • For T-LBL (biopsi bevist ved nuværende eller tidligere tilbagefald): Radiografisk påviselig masse- eller lymfeknudepåvirkning ELLER

  • Recidiverende eller refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL) med knoglemarvspåvirkning ≥1 % (kan vurderes ved morfologi, flowcytometri eller valideret MRD-test) og mindst én af følgende karakteristika:

    • Første tilbagefald med uønskede biologiske determinanter som beskrevet nedenfor:

      • KMT2A omarrangering
      • Lav hypodiploidi, defineret som ≤ 40 kromosomer
      • t(17;19)
      • IKZF1-sletning (uden målrettet ABL1-fusion)
      • Ph-lignende ALL (uden målrettet ABL1-fusion)
      • Andre biologiske determinanter med ugunstig prognose i diskussion med sponsor-undersøgeren
    • Tidligt første tilbagefald af knoglemarv forekommer <36 måneder i første CR.
    • Primær refraktær ALT, der har mislykkedes 1 tidligere induktionsforsøg
• Alder: ≥ 1 og < 21 år

• Deltagerne skal være kommet sig fuldstændigt fra de akutte toksiske virkninger af alle tidligere og opfylde alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, skal være gået siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan have modtaget en hvilken som helst af følgende medicin uden en "udvaskningsperiode":

    • Standard vedligeholdelsesbehandling: dexamethason/prednison, vincristin, 6MP, lavdosis methotrexat
    • Hydroxyurinstof
    • Intratekal kemoterapi med methotrexat, hydrocortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kraniel strålebehandling: Skal være afsluttet mere end 90 dage før studiestart
    • XRT for chlorom kræver ikke en udvaskningsperiode.
    • Palliativ XRT kræver ikke en udvaskning
  • Hæmmere af små molekyler (f.eks. BCR-ABL eller FLT3 hæmmere): 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) skal være gået siden afslutningen af ​​behandlingen. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger.
  • Immunterapi: Mindst 30 dage efter administration af enhver form for immunterapi, inklusive, men ikke begrænset til, tumorvacciner, kimær antigenreceptor (CAR) behandling, anden immuneffektorcelleterapi og checkpoint-hæmmere.
  • Monoklonale antistoffer: Mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis af et monoklonalt antistof

  • Tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT): Patienter, der har modtaget HSCT, er kvalificerede, men skal opfylde alle følgende betingelser:

    • Allogen HSCT > 90 dage efter studiestart
    • Ingen tegn på graft-versus-host-disease (GVHD)

• Tilstrækkelig organfunktion, som defineret af følgende laboratorieværdier:

  • Serum alanin aminotransferase (ALT) ≤5X øvre normalgrænse (ULN), medmindre det anses for at være sekundært til leukæmi involvering i diskussion med site PI.)
  • Direkte bilirubin ≤ 3X øvre normalgrænse for alder og institution.
  • Serumamylase ≤ 3X institutionel ULN.

• Hjertefunktion som defineret som nedenfor:

  • Udstødningsfraktion ≥ 50 % eller afkortningsfraktion på ≥ 24 % på screeningsekkokardiogram.
  • Maksimal forudgående kumulativ doxorubicindosis ≤ 360 mg/m2 eller tilsvarende
• På grund af de teratogene virkninger af venetoclax på fostre under udvikling, skal kvindelige deltagere i den fødedygtige alder have en negativ urin- eller serum-HCG før studiestart og ved behandlingsstart. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal afholde sig fra at amme under undersøgelsesdeltagelsen, og alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv ikke-hormonel form for prævention (abstinens, barriere) før studiestart, for varigheden af ​​deltagelsen og for mindst 3 måneder efter den sidste behandlingsdosis (da calaspargase pegol kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive).

Eksklusionskriterier

Udelukkelseskriterier for kohorte A

• Brug af stærke eller moderate CYP3A-hæmmere/inducere inden for 3 dage efter undersøgelsens start
• Personer, der har fået en stamcelletransplantation og stadig modtager behandling for GVHD eller GVHD profylakse, eller som har tegn på akut GVHD
• Personer med kendt aktiv hepatitis; baseline test er ikke påkrævet.
• Patienter med systemisk infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling.
• Patienter, der vides at have infektion med human immundefektvirus (HIV); baseline test for HIV er ikke påkrævet.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket.
• Personer med betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, der ville kompromittere patientsikkerhed eller compliance, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.

Udelukkelseskriterier for kohorte B

• Brug af stærke eller moderate CYP3A-hæmmere/inducere inden for 3 dage efter undersøgelsens start
• Personer, der har fået en stamcelletransplantation og stadig modtager behandling for GVHD eller GVHD profylakse, eller som har tegn på akut GVHD
• Personer med kendt aktiv hepatitis; baseline test er ikke påkrævet.
• Patienter med systemisk infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling.
• Patienter, der vides at have infektion med human immundefektvirus (HIV); baseline test for HIV er ikke påkrævet.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket.

Udelukkelseskriterier for kohorte C

• Brug af stærke eller moderate CYP3A-hæmmere/inducere inden for 3 dage efter undersøgelsens start
• Personer, der har fået en stamcelletransplantation og stadig modtager behandling for GVHD- eller GVHD-profylakse, eller som har tegn på akut GVHD, eller som er mindre end 90 dage fra stamcelleinfusion
• Personer med kendt aktiv hepatitis; baseline test er ikke påkrævet.
• Patienter med systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling.
• Patienter, der vides at have infektion med human immundefektvirus (HIV); baseline test for HIV er ikke påkrævet.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket
• Personer med en historie med allergiske reaktioner over for et eller flere af de midler, der anvendes i dette forsøg, med undtagelse af pegaspargase eller calaspargase pegol. Deltagere med en historie med allergi over for pegyleret formulering af asparasginase er tilladt i undersøgelsen, men bør modtage kommerciel levering af asparaginase Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), crisantaspase (Erwinase) eller asparaginase erwinia chrysanthemi (rekombinant)-rywn (Rylazegase) i stedet for calla (calla) se afsnit 6.2.6 og 6.2.7). Personer med en historie med allergi over for Erwinaze, Erwinase eller Rylaze er udelukket fra undersøgelsen.
• Anamnese med asparaginase-associeret pancreatitis.
• Kendt, aktiv og propagerende dyb venetrombus (DVT).
• Tilstedeværelse af overfladeimmunoglobulin ved flowcytometri og/eller kendt t(8;14), t(2;8) eller t(8;22).

• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder:

  • Individer er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 1 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
  • Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for det seneste år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.