Испытание Venetoclax Basket для лечения гематологических злокачественных новообразований высокого риска

Критерии включения

Когорта А Критерии включения:

• МДС, ОМЛ, вызванный МДС (МДС/ОМЛ), связанное с терапией миелоидное новообразование (тМДС/ОМЛ), отвечающее хотя бы одному из следующих критериев:

  • МДС с избытком бластов (>10%)
  • МДС с избытком бластов (>10%)
  • МДС с бластами <10% с признаками высокого риска
  • МДС, рефрактерный к первоначальному лечению
  • Рецидив МДС
  • МДС/ОМЛ: может быть впервые диагностированным или рецидивирующим/рефрактерным заболеванием.

  • Связанное с терапией миелоидное новообразование (tMDS/AML): может быть начальным или рецидивирующим/рефрактерным заболеванием.

    • Примечание. МДС или МДС/ОМЛ могут быть следствием зародышевой предрасположенности к миелоидным злокачественным новообразованиям, если это состояние не вызывает повышенной токсичности лечения.

• Возраст ≤ 40 лет, за исключением следующих субъектов, которые должны быть моложе 18 лет для регистрации

  • Субъекты с МДС/ОМЛ, которые не получали предшествующую терапию
  • Субъекты зарегистрированы на уровне дозы -2.
• Статус производительности Лански / Карновски ≥ 50%

• Участники должны полностью оправиться от всех острых токсических воздействий и соответствовать всем следующим критериям:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: с момента завершения миелосупрессивной терапии должно пройти 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче). Люди могли получать любое из следующих лекарств без периода «вымывания»

    • Стандартная поддерживающая терапия: дексаметазон/преднизолон, винкристин, 6MP, низкие дозы метотрексата)
    • Гидроксимочевина
    • Интратекальная химиотерапия метотрексатом, гидрокортизоном и/или цитарабином.

  • Лучевая терапия (XRT):

    • Тотальное облучение тела (TBI) или краниальная лучевая терапия: должно быть проведено более чем за 90 дней до включения в исследование.
    • XRT для хлоромы не требует периода вымывания.
    • Паллиативная XRT не требует промывания
  • Низкомолекулярные ингибиторы (например, ингибиторы BCR-ABL или FLT3): с момента завершения терапии должно пройти 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.
  • Иммунотерапия: не менее 30 дней после введения любого типа иммунотерапии, включая, помимо прочего, противоопухолевые вакцины, терапию химерными антигенными рецепторами (CAR), терапию другими иммунными эффекторными клетками и ингибиторами контрольных точек.
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения антитела

  • Предыдущая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

    • Аллогенная ТГСК > 90 дней от начала исследования
    • Отсутствие признаков болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

  • Адекватная функция органа, как определено

    • Аланинаминотрансфераза сыворотки (АЛТ) ≤5X верхняя граница нормы (ВГН)
    • Прямой билирубин ≤ 3X
    • Фракция выброса ≥ 50% или фракция укорочения ≥ 24% на скрининговой эхокардиограмме.
  • Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный анализ мочи или сыворотки крови на ХГЧ до включения в исследование и в начале терапии. Все женщины детородного возраста должны воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании, а все мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции (абстинентной, гормональной или барьерной) до включения в исследование, на время участия и в течение минимум 30 дней после последней дозы лечения.

Когорта B Критерии включения

• МДС, МДС/ОМЛ, связанное с терапией миелоидное новообразование (тМДС/ОМЛ), возникающее в результате следующих нарушений зародышевой линии:

  • Врожденный дискератоз или ассоциированные теломеропатии
  • Анемия Фанкони
  • Неймеген Обрыв
  • Другие родственные расстройства с высоким риском токсичности могут быть включены в эту когорту после обсуждения со спонсором-исследователем.

• И соответствует по крайней мере одной из следующих характеристик заболевания:

  • МДС с избытком бластов (>10%)
  • МДС с бластами <10% с признаками высокого риска
  • МДС, рефрактерный к первоначальному лечению
  • Рецидив МДС
  • МДС/ОМЛ: может быть впервые диагностированным или рецидивирующим/рефрактерным заболеванием.
  • Связанное с терапией миелоидное новообразование (tMDS/AML): может быть начальным или рецидивирующим/рефрактерным заболеванием.
• Возраст ≤ 40 лет

• Участники должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование и соответствовать всем следующим критериям:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: с момента завершения миелосупрессивной терапии должно пройти 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче). Люди могли получать любое из следующих лекарств без периода «вымывания»

    • Стандартная поддерживающая терапия: дексаметазон/преднизолон, винкристин, 6МП, метотрексат в низких дозах.
    • Гидроксимочевина
    • Интратекальная химиотерапия метотрексатом, гидрокортизоном и/или цитарабином.

  • Лучевая терапия (XRT):

    • Тотальное облучение тела (TBI) или краниальная лучевая терапия: должно быть проведено более чем за 90 дней до включения в исследование.
    • XRT для хлоромы не требует периода вымывания.
    • Паллиативная XRT не требует промывания
  • Низкомолекулярные ингибиторы (например, ингибиторы BCR-ABL или FLT3): с момента завершения терапии должно пройти 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.
  • Иммунотерапия: не менее 30 дней после введения любого типа иммунотерапии, включая, помимо прочего, противоопухолевые вакцины, терапию химерными антигенными рецепторами (CAR), терапию другими иммунными эффекторными клетками и ингибиторами контрольных точек.
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения антитела

  • Предшествующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Должны выполняться все следующие условия:

    • Аллогенная ТГСК > 90 дней от начала исследования
    • Отсутствие признаков болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

• Адекватная функция органа, как определено

  • Аланинаминотрансфераза сыворотки (АЛТ) ≤5X верхняя граница нормы (ВГН)
  • Прямой билирубин ≤ 3-кратный верхний предел нормы для возраста и учреждения.
• Фракция выброса ≥ 50% или фракция укорочения ≥ 24% на скрининговой эхокардиограмме.
• Из-за тератогенного воздействия венетоклакса на развивающийся плод женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки крови на ХГЧ до включения в исследование и в начале терапии. Все женщины детородного возраста должны воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании, а все мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции (абстинентной, гормональной или барьерной) до включения в исследование, на время участия и в течение минимум 30 дней после последней дозы лечения.

Когорта C Критерии включения

• Часть I: B-клеточный или Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL), смешанный фенотип острого лимфобластного лейкоза (MPAL) или лимфобластная лимфома (LBL) с первым или большим рецидивом или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующей попытке индукции ремиссии.

  • Для ALL/MPAL: поражение костного мозга ≥ 5 % по морфологии аспирата или ≥ 1 %, оцениваемое с помощью проточной цитометрии или валидированного теста молекулярной минимальной остаточной болезни (MRD).
  • Для LBL: Рентгенологически обнаруживаемое образование или поражение лимфатических узлов.

• Часть II: Гистологически подтвержденный диагноз одного из следующих заболеваний:

  • Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL) или Т-клеточная лимфобластная лимфома (T-LBL) с первым или большим рецидивом или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующей попытке индукции ремиссии.

    • Для Т-ОЛЛ: поражение костного мозга ≥ 5% по морфологии аспирата или ≥ 1%, поддающееся оценке по морфологии, проточной цитометрии или валидированному тесту MRD
    • Для T-LBL (биопсия подтверждена при текущем или предшествующем рецидиве): рентгенологически обнаруживаемое новообразование или поражение лимфатических узлов ИЛИ

  • Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) с поражением костного мозга ≥1% (оценивается с помощью морфологии, проточной цитометрии или подтвержденного тестирования MRD) и по крайней мере одной из следующих характеристик:

    • Первый рецидив с неблагоприятными биологическими детерминантами, как описано ниже:

      • КМТ2А перекомпоновка
      • Низкая гиподиплоидия, определяемая как ≤ 40 хромосом
      • т(17;19)
      • Делеция IKZF1 (без целевого слияния ABL1)
      • Ph-подобный ALL (без целевого слияния ABL1)
      • Другие биологические детерминанты с неблагоприятным прогнозом обсуждаются со спонсором-исследователем.
    • Ранний первый костномозговой рецидив, возникающий <36 месяцев при первом ОК.
    • Первично-рефрактерный ОЛЛ, который не увенчался успехом в 1 предыдущей попытке индукции
• Возраст: ≥ 1 и < 21 года

• Участники должны полностью оправиться от острого токсического воздействия всех предыдущих и соответствовать всем следующим критериям:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: с момента завершения миелосупрессивной терапии должно пройти 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Люди могли получать любое из следующих лекарств без периода «вымывания»:

    • Стандартная поддерживающая терапия: дексаметазон/преднизолон, винкристин, 6МП, метотрексат в низких дозах.
    • Гидроксимочевина
    • Интратекальная химиотерапия метотрексатом, гидрокортизоном и/или цитарабином.

  • Лучевая терапия (XRT):

    • Тотальное облучение тела (TBI) или краниальная лучевая терапия: должно быть проведено более чем за 90 дней до включения в исследование.
    • XRT для хлоромы не требует периода вымывания.
    • Паллиативная XRT не требует промывания
  • Низкомолекулярные ингибиторы (например, ингибиторы BCR-ABL или FLT3): с момента завершения терапии должно пройти 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.
  • Иммунотерапия: не менее 30 дней после введения любого типа иммунотерапии, включая, помимо прочего, противоопухолевые вакцины, терапию химерными антигенными рецепторами (CAR), терапию другими иммунными эффекторными клетками и ингибиторами контрольных точек.
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения антитела после последней дозы моноклонального антитела.

  • Предыдущая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): пациенты, перенесшие ТГСК, имеют право, но должны соответствовать всем следующим условиям:

    • Аллогенная ТГСК > 90 дней от начала исследования
    • Отсутствие признаков болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

• Адекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

  • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке ≤5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), если только он не считается вторичным по отношению к лейкемии при обсуждении с ИП сайта.)
  • Прямой билирубин ≤ 3-кратный верхний предел нормы для возраста и учреждения.
  • Сывороточная амилаза ≤ 3X ВГН учреждения.

• Сердечная функция, как определено ниже:

  • Фракция выброса ≥ 50% или фракция укорочения ≥ 24% на скрининговой эхокардиограмме.
  • Максимальная предыдущая кумулятивная доза доксорубицина ≤ 360 мг/м2 или эквивалент
• Из-за тератогенного воздействия венетоклакса на развивающийся плод женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки крови на ХГЧ до включения в исследование и в начале терапии. Все женщины детородного возраста должны воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании, а все мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной негормональной формы контрацепции (воздержание, барьер) до начала исследования, на время участия и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы лечения (поскольку каласпаргаза пегол может сделать гормональные контрацептивы неэффективными).

Критерий исключения

Когорта А Критерии исключения

• Использование сильных или умеренных ингибиторов/индукторов CYP3A в течение 3 дней после включения в исследование
• Лица, перенесшие трансплантацию стволовых клеток и все еще получающие лечение от РТПХ или профилактику РТПХ, или имеющие признаки острой РТПХ.
• Лица с известным активным гепатитом; базовое тестирование не требуется.
• Пациенты с системной инфекцией, у которых проявляются постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); базовое тестирование на ВИЧ не требуется.
• Беременные или кормящие женщины исключены.
• Лица со значительным сопутствующим заболеванием, заболеванием, психическим расстройством или социальными проблемами, которые могут поставить под угрозу безопасность или соблюдение пациентом режима лечения, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.

Когорта B Критерии исключения

• Использование сильных или умеренных ингибиторов/индукторов CYP3A в течение 3 дней после включения в исследование
• Лица, перенесшие трансплантацию стволовых клеток и все еще получающие лечение от РТПХ или профилактику РТПХ, или имеющие признаки острой РТПХ.
• Лица с известным активным гепатитом; базовое тестирование не требуется.
• Пациенты с системной инфекцией, у которых проявляются постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); базовое тестирование на ВИЧ не требуется.
• Беременные или кормящие женщины исключены.

Когорта C Критерии исключения

• Использование сильных или умеренных ингибиторов/индукторов CYP3A в течение 3 дней после включения в исследование
• Лица, перенесшие трансплантацию стволовых клеток и все еще получающие лечение от РТПХ или профилактику РТПХ, или имеющие признаки острой РТПХ, или которым менее 90 дней после инфузии стволовых клеток
• Лица с известным активным гепатитом; базовое тестирование не требуется.
• Пациенты с системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекцией, у которых проявляются постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); базовое тестирование на ВИЧ не требуется.
• Беременные или кормящие женщины исключены
• Лица с аллергическими реакциями в анамнезе на любой из агентов, используемых в этом исследовании, за исключением пегаспаргазы или каласпаргазы пегола. Участники с аллергией на пегилированную форму аспарагиназы в анамнезе допускаются к участию в исследовании, но должны получать коммерческие поставки аспарагиназы Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), кризантаспазы (Erwinase) или аспарагиназы erwinia chrysantemi (рекомбинантной)-rywn (Rylaze) вместо каласпаргазы pegol ( см. разделы 6.2.6 и 6.2.7). Лица с аллергией на эрвиназу, эрвиназу или рилазу в анамнезе исключаются из исследования.
• Аспарагиназ-ассоциированный панкреатит в анамнезе.
• Известный активный и распространяющийся тромб глубоких вен (ТГВ).
• Наличие поверхностного иммуноглобулина по данным проточной цитометрии и/или известным t(8;14), t(2;8) или t(8;22).

• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств:

  • Лица имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 1 года и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
  • Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последнего года: рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.