Venetoclax Basket-Studie für hämatologische Malignome mit hohem Risiko

Einschlusskriterien

Kohorte A Einschlusskriterien:

• MDS, AML aus MDS (MDS/AML), therapiebedingte myeloische Neoplasie (tMDS/AML), die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • MDS mit überschüssigen Blasten (>10 %)
  • MDS mit überschüssigen Blasten (>10 %)
  • MDS mit Blasten < 10 % mit Hochrisikomerkmalen
  • MDS refraktär gegenüber Erstbehandlung
  • MDS-Rückfall
  • MDS/AML: Kann eine neu diagnostizierte oder rezidivierende/refraktäre Erkrankung sein.

  • Therapiebedingte myeloische Neoplasie (tMDS/AML): Kann eine initiale oder rezidivierende/refraktäre Erkrankung sein.

    • Hinweis: MDS oder MDS/AML können von einer Keimbahnprädisposition für myeloische Malignität abgeleitet werden, solange dieser Zustand der Behandlung keine erhöhte Toxizität verleiht.

• Alter ≤ 40 Jahre, mit Ausnahme der folgenden Fächer, die für die Einschreibung <18 Jahre alt sein müssen

  • Patienten mit MDS/AML, die keine vorherige Therapie erhalten haben
  • Probanden, die auf Dosisstufe -2 eingeschrieben sind.
• Leistungsstatus Lansky/Karnofsky ≥ 50 %

• Die Teilnehmer müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller erholt haben und alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie müssen 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vergangen sein. Einzelpersonen haben möglicherweise eines der folgenden Medikamente ohne „Wash-out“-Periode erhalten

    • Standard-Erhaltungstherapie: Dexamethason/Prednison, Vincristin, 6MP, niedrig dosiertes Methotrexat)
    • Hydroxyharnstoff
    • Intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat, Hydrocortison und/oder Cytarabin.

  • Strahlentherapie (XRT):

    • Ganzkörperbestrahlung (TBI) oder kraniale Strahlentherapie: Muss mehr als 90 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen worden sein
    • XRT für Chlorom erfordert keine Auswaschphase.
    • Palliative XRT erfordert keine Auswaschung
  • Niedermolekulare Inhibitoren (z. B. BCR-ABL- oder FLT3-Inhibitoren): Seit Beendigung der Therapie müssen 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.
  • Immuntherapie: Mindestens 30 Tage nach der Verabreichung jeder Art von Immuntherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tumorimpfstoffe, Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), andere Immuneffektorzelltherapien und Checkpoint-Inhibitoren.
  • Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers

  • Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT):

    • Allogene HSCT > 90 Tage nach Studieneintritt
    • Kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)

  • Ausreichende Organfunktion im Sinne von

    • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Direktes Bilirubin ≤ 3X
    • Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder Verkürzungsfraktion von ≥ 24 % im Screening-Echokardiogramm.
  • Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt und zu Beginn der Therapie ein negatives Urin- oder Serum-HCG aufweisen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienteilnahme nicht stillen, und alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Teilnahme und für eine wirksame Form der Empfängnisverhütung (abstinent, hormonell oder Barriere) anzuwenden mindestens 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis.

Einschlusskriterien für Kohorte B

• MDS, MDS/AML, therapiebedingte myeloische Neoplasie (tMDS/AML), die von folgenden Keimbahnerkrankungen herrührt:

  • Dyskeratosis Congenita oder assoziierte Telomeropathien
  • Fanconi-Anämie
  • Nimwegen Bruch
  • Andere verwandte Erkrankungen mit hohem Toxizitätsrisiko können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt für diese Kohorte in Frage kommen.

• Und erfüllt mindestens eines der folgenden Krankheitsmerkmale:

  • MDS mit überschüssigen Blasten (>10 %)
  • MDS mit Blasten < 10 % mit Hochrisikomerkmalen
  • MDS refraktär gegenüber Erstbehandlung
  • MDS-Rückfall
  • MDS/AML: Kann eine neu diagnostizierte oder rezidivierende/refraktäre Erkrankung sein.
  • Therapiebedingte myeloische Neoplasie (tMDS/AML): Kann eine initiale oder rezidivierende/refraktäre Erkrankung sein.
• Alter ≤ 40 Jahre

• Die Teilnehmer müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben und alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie müssen 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vergangen sein. Einzelpersonen haben möglicherweise eines der folgenden Medikamente ohne „Wash-out“-Periode erhalten

    • Standard-Erhaltungstherapie: Dexamethason/Prednison, Vincristin, 6MP, niedrig dosiertes Methotrexat
    • Hydroxyharnstoff
    • Intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat, Hydrocortison und/oder Cytarabin.

  • Strahlentherapie (XRT):

    • Ganzkörperbestrahlung (TBI) oder kraniale Strahlentherapie: Muss mehr als 90 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen worden sein
    • XRT für Chlorom erfordert keine Auswaschphase.
    • Palliative XRT erfordert keine Auswaschung
  • Niedermolekulare Inhibitoren (z. B. BCR-ABL- oder FLT3-Inhibitoren): Seit Beendigung der Therapie müssen 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.
  • Immuntherapie: Mindestens 30 Tage nach der Verabreichung jeder Art von Immuntherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tumorimpfstoffe, Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), andere Immuneffektorzelltherapien und Checkpoint-Inhibitoren.
  • Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers

  • Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT): Muss alle der folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Allogene HSCT > 90 Tage nach Studieneintritt
    • Kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)

• Ausreichende Organfunktion im Sinne von

  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Direktes Bilirubin ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts für Alter und Einrichtung.
• Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder Verkürzungsfraktion von ≥ 24 % im Screening-Echokardiogramm.
• Aufgrund der teratogenen Wirkung von Venetoclax auf sich entwickelnde Föten müssen weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt und zu Beginn der Therapie einen negativen HCG-Wert im Urin oder Serum aufweisen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienteilnahme nicht stillen, und alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Teilnahme und für eine wirksame Form der Empfängnisverhütung (abstinent, hormonell oder Barriere) anzuwenden mindestens 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis.

Einschlusskriterien für Kohorte C

• Teil I: Akute lymphoblastische B-Zell- oder T-Zell-Leukämie (ALL), akute lymphoblastische Leukämie (MPAL) mit gemischtem Phänotyp oder lymphoblastisches Lymphom (LBL) im ersten oder größeren Rückfall oder refraktär gegenüber mindestens 1 vorherigen Remissionsinduktionsversuch.

  • Bei ALL/MPAL: Knochenmarkbeteiligung ≥ 5 % durch Aspirat-Morphologie oder ≥ 1 % beurteilbar durch Durchflusszytometrie oder validierte molekulare Tests auf minimale Resterkrankung (MRD).
  • Für LBL: Röntgenologisch nachweisbare Raumforderung oder Lymphknotenbeteiligung

• Teil II: Histologisch gesicherte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

  • Akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL) oder lymphoblastisches T-Zell-Lymphom (T-LBL) im ersten oder größeren Schub oder refraktär gegenüber mindestens 1 vorangegangenen Remissionsinduktionsversuch.

    • Für T-ALL: Knochenmarkbeteiligung ≥ 5 % durch Aspirat-Morphologie oder ≥ 1 % beurteilbar durch Morphologie, Durchflusszytometrie oder validierte MRD-Tests
    • Für T-LBL (Biopsie nachgewiesen bei aktuellem oder früherem Rückfall): Röntgenologisch nachweisbare Raumforderung oder Lymphknotenbeteiligung ODER

  • Rezidivierende oder refraktäre akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (B-ALL) mit Knochenmarkbeteiligung ≥ 1 % (beurteilbar durch Morphologie, Durchflusszytometrie oder validierte MRD-Tests) und mindestens einem der folgenden Merkmale:

    • Erster Rückfall mit unerwünschten biologischen Determinanten wie unten beschrieben:

      • KMT2A-Umlagerung
      • Niedrige Hypodiploidie, definiert als ≤ 40 Chromosomen
      • t(17;19)
      • IKZF1-Deletion (ohne zielgerichtete ABL1-Fusion)
      • Ph-ähnliche ALL (ohne zielgerichtete ABL1-Fusion)
      • Andere biologische Determinanten mit ungünstiger Prognose in Absprache mit dem Sponsor-Prüfarzt
    • Früher erster Rückfall des Knochenmarks, der <36 Monate in der ersten CR auftritt.
    • Primäre refraktäre ALL, bei der 1 vorheriger Induktionsversuch fehlgeschlagen ist
• Alter: ≥ 1 und < 21 Jahre

• Die Teilnehmer müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen erholt haben und alle der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie müssen 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Personen haben möglicherweise eines der folgenden Medikamente ohne „Auswaschphase“ erhalten:

    • Standard-Erhaltungstherapie: Dexamethason/Prednison, Vincristin, 6MP, niedrig dosiertes Methotrexat
    • Hydroxyharnstoff
    • Intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat, Hydrocortison und/oder Cytarabin.

  • Strahlentherapie (XRT):

    • Ganzkörperbestrahlung (TBI) oder kraniale Strahlentherapie: Muss mehr als 90 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen worden sein
    • XRT für Chlorom erfordert keine Auswaschphase.
    • Palliative XRT erfordert keine Auswaschung
  • Niedermolekulare Inhibitoren (z. B. BCR-ABL- oder FLT3-Inhibitoren): Seit Beendigung der Therapie müssen 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.
  • Immuntherapie: Mindestens 30 Tage nach der Verabreichung jeder Art von Immuntherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tumorimpfstoffe, Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), andere Immuneffektorzelltherapien und Checkpoint-Inhibitoren.
  • Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers

  • Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT): Patienten, die eine HSCT erhalten haben, sind berechtigt, müssen aber alle folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Allogene HSCT > 90 Tage nach Studieneintritt
    • Kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)

• Ausreichende Organfunktion, definiert durch folgende Laborwerte:

  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, dies wird in Absprache mit dem PI des Standorts als sekundär aufgrund einer leukämischen Beteiligung erachtet.)
  • Direktes Bilirubin ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts für Alter und Einrichtung.
  • Serumamylase ≤ 3X institutioneller ULN.

• Herzfunktion wie unten definiert:

  • Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder Verkürzungsfraktion von ≥ 24 % im Screening-Echokardiogramm.
  • Maximale vorherige kumulative Dosis von Doxorubicin ≤ 360 mg/m2 oder Äquivalent
• Aufgrund der teratogenen Wirkung von Venetoclax auf sich entwickelnde Föten müssen weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt und zu Beginn der Therapie einen negativen HCG-Wert im Urin oder Serum aufweisen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienteilnahme nicht stillen, und alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Teilnahme und für die Anwendung einer wirksamen nicht-hormonellen Form der Empfängnisverhütung (Abstinenz, Barriere) zustimmen mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlungsdosis (da Calaspargase Pegol hormonelle Kontrazeptiva unwirksam machen kann).

Ausschlusskriterien

Kohorte A Ausschlusskriterien

• Anwendung starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren innerhalb von 3 Tagen nach Studieneintritt
• Personen, die eine Stammzelltransplantation hatten und noch eine Behandlung für GVHD oder GVHD-Prophylaxe erhalten oder die Anzeichen einer akuten GVHD haben
• Personen mit bekannter aktiver Hepatitis; Basistest nicht erforderlich.
• Patienten mit systemischer Infektion, die anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung zeigen.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) haben; Basistests auf HIV sind nicht erforderlich.
• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen.
• Personen mit erheblichen gleichzeitigen Krankheiten, Krankheiten, psychiatrischen Störungen oder sozialen Problemen, die die Patientensicherheit oder -compliance beeinträchtigen, die Einwilligung, Studienteilnahme, Nachsorge oder Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen würden.

Kohorte B Ausschlusskriterien

• Anwendung starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren innerhalb von 3 Tagen nach Studieneintritt
• Personen, die eine Stammzelltransplantation hatten und noch eine Behandlung für GVHD oder GVHD-Prophylaxe erhalten oder die Anzeichen einer akuten GVHD haben
• Personen mit bekannter aktiver Hepatitis; Basistest nicht erforderlich.
• Patienten mit systemischer Infektion, die anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung zeigen.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) haben; Basistests auf HIV sind nicht erforderlich.
• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien für Kohorte C

• Anwendung starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren innerhalb von 3 Tagen nach Studieneintritt
• Personen, die eine Stammzelltransplantation hatten und immer noch eine Behandlung für GVHD oder GVHD-Prophylaxe erhalten oder die Anzeichen einer akuten GVHD haben oder die weniger als 90 Tage von der Stammzelleninfusion entfernt sind
• Personen mit bekannter aktiver Hepatitis; Basistest nicht erforderlich.
• Patienten mit systemischer Pilz-, bakterieller, viraler oder anderer Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung aufweisen.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) haben; Basistests auf HIV sind nicht erforderlich.
• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen
• Personen mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe, mit Ausnahme von Pegaspargase oder Calaspargase Pegol. Teilnehmer mit einer Allergie gegen pegylierte Asparasginase-Formulierungen in der Vorgeschichte dürfen an der Studie teilnehmen, sollten jedoch eine kommerzielle Lieferung von Asparaginase Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), Crisantaspase (Erwinase) oder Asparaginase Erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn (Rylaze) anstelle von Calaspargase Pegol ( siehe Abschnitte 6.2.6 und 6.2.7). Personen mit einer Allergie gegen Erwinaze, Erwinase oder Rylaze in der Vorgeschichte sind von der Studie ausgeschlossen.
• Geschichte der Asparaginase-assoziierten Pankreatitis.
• Bekannter, aktiver und sich ausbreitender tiefer Venenthrombus (TVT).
• Vorhandensein von Oberflächen-Immunglobulin durch Durchflusszytometrie und/oder bekannter t(8;14), t(2;8) oder t(8;22).

• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig:

  • Personen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 1 Jahr krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser Malignität aufweisen.
  • Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb des letzten Jahres diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.