Venetoclax Basket Trial magas kockázatú hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére

Befogadási kritériumok

Az A kohorsz felvételi kritériumai:

• MDS, MDS-ből eredő AML (MDS/AML), terápiával kapcsolatos mieloid neoplazma (tMDS/AML), amely megfelel az alábbi kritériumok legalább egyikének:

  • MDS többletkiütéssel (>10%)
  • MDS többletkiütéssel (>10%)
  • MDS <10% robbanásveszélyes tulajdonságokkal
  • Az MDS nem ellenálló a kezdeti kezelésre
  • Visszaesett MDS
  • MDS/AML: Lehet újonnan diagnosztizált vagy kiújult/refrakter betegség.

  • Terápiával összefüggő mieloid neoplazma (tMDS/AML): Lehet kezdeti vagy visszaeső/refrakter betegség.

    • Megjegyzés: Az MDS vagy MDS/AML származhat a myeloid rosszindulatú daganatra való csíravonal-hajlamból, mindaddig, amíg ez az állapot nem okoz fokozott toxicitást a kezelésben.

• Életkor ≤ 40 év, kivéve a következő alanyokat, akiknek 18 évnél fiatalabbnak kell lenniük a beiratkozáshoz

  • MDS/AML-ben szenvedő alanyok, akik korábban nem részesültek kezelésben
  • A -2-es dózisszintre beiratkozott alanyok.
• Lansky/Karnofsky teljesítményállapot ≥ 50%

• A résztvevőknek teljesen felépülniük kell az akut toxikus hatásokból, és meg kell felelniük az alábbi kritériumok mindegyikének:

  • Mieloszupresszív kemoterápia: 14 napnak vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) kell eltelnie a mieloszuppresszív terápia befejezése óta. Az egyének a következő gyógyszerek bármelyikét kaphatták „kimosási” időszak nélkül

    • Standard fenntartó terápia: dexametazon/prednizon, vinkrisztin, 6MP, alacsony dózisú metotrexát)
    • Hidroxi-karbamid
    • Intratekális kemoterápia metotrexáttal, hidrokortizonnal és/vagy citarabinnal.

  • Sugárterápia (XRT):

    • Teljes test besugárzás (TBI) vagy koponyasugárterápia: a vizsgálatba való belépés előtt több mint 90 nappal kell befejeződnie
    • A kloroma kezelésére szolgáló XRT nem igényel kimosódási időszakot.
    • A palliatív XRT nem igényel kimosást
  • Kis molekulájú inhibitorok (például BCR-ABL vagy FLT3 inhibitorok): 7 napnak vagy 5 felezési időnek, amelyik rövidebb) el kell telnie a terápia befejezése óta. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.
  • Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia beadása után legalább 30 nappal, beleértve, de nem kizárólagosan a tumorvakcinákat, a kiméra antigénreceptor (CAR) terápiát, az egyéb immuneffektor sejtterápiát és az ellenőrzőpont inhibitorokat.
  • Monoklonális antitestek: Az antitest legalább 3 felezési ideje

  • Korábbi hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT):

    • Allogén HSCT > 90 nap a vizsgálatba való belépéstől
    • Nincs bizonyíték a graft-versus-host-betegségre (GVHD)

  • Megfelelő szervi működés, a meghatározás szerint

    • A szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤5-szöröse a normál felső határának (ULN)
    • Közvetlen bilirubin ≤ 3X
    • Echocardiogramon az ejekciós frakció ≥ 50%, vagy a rövidülő frakció ≥ 24%.
  • A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum HCG-vel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt és a terápia megkezdésekor. Minden fogamzóképes nőnek tartózkodnia kell a szoptatástól a vizsgálatban való részvétel alatt, és minden fogamzóképes férfinak és nőnek bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás (absztinencia, hormonális vagy barrier) alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a részvétel időtartama alatt és legalább 30 nappal a kezelés utolsó adagját követően.

B kohorsz befogadási kritériumai

• MDS, MDS/AML, terápiával kapcsolatos mieloid neoplazma (tMDS/AML), amely a következő csíravonal-rendellenességekből származik:

  • Veleszületett dyskeratosis vagy kapcsolódó telomeropathiák
  • Fanconi vérszegénység
  • Nijmegen Breakage
  • A szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélést követően a toxicitás magas kockázatával járó egyéb kapcsolódó rendellenességek is alkalmasak lehetnek ebbe a csoportba.

• És megfelel a betegség következő jellemzőinek legalább egynek:

  • MDS többletkiütéssel (>10%)
  • MDS <10% robbanásveszélyes tulajdonságokkal
  • Az MDS nem ellenálló a kezdeti kezelésre
  • Visszaesett MDS
  • MDS/AML: Lehet újonnan diagnosztizált vagy kiújult/refrakter betegség.
  • Terápiával összefüggő mieloid neoplazma (tMDS/AML): Lehet kezdeti vagy visszaeső/refrakter betegség.
• Életkor ≤ 40 év

• A résztvevőknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának, és meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak:

  • Mieloszupresszív kemoterápia: 14 napnak vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) kell eltelnie a mieloszuppresszív terápia befejezése óta. Az egyének a következő gyógyszerek bármelyikét kaphatták „kimosási” időszak nélkül

    • Standard fenntartó terápia: dexametazon/prednizon, vinkrisztin, 6MP, alacsony dózisú metotrexát
    • Hidroxi-karbamid
    • Intratekális kemoterápia metotrexáttal, hidrokortizonnal és/vagy citarabinnal.

  • Sugárterápia (XRT):

    • Teljes test besugárzás (TBI) vagy koponyasugárterápia: a vizsgálatba való belépés előtt több mint 90 nappal kell befejeződnie
    • A kloroma kezelésére szolgáló XRT nem igényel kimosódási időszakot.
    • A palliatív XRT nem igényel kimosást
  • Kis molekulájú inhibitorok (például BCR-ABL vagy FLT3 inhibitorok): 7 napnak vagy 5 felezési időnek, amelyik rövidebb) el kell telnie a terápia befejezése óta. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.
  • Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia beadása után legalább 30 nappal, beleértve, de nem kizárólagosan a tumorvakcinákat, a kiméra antigénreceptor (CAR) terápiát, az egyéb immuneffektor sejtterápiát és az ellenőrzőpont inhibitorokat.
  • Monoklonális antitestek: Az antitest legalább 3 felezési ideje

  • Korábbi vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT): Meg kell felelnie az alábbi feltételek mindegyikének:

    • Allogén HSCT > 90 nap a vizsgálatba való belépéstől
    • Nincs bizonyíték a graft-versus-host-betegségre (GVHD)

• Megfelelő szervi működés, a meghatározás szerint

  • A szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤5-szöröse a normál felső határának (ULN)
  • Közvetlen bilirubin ≤ a normál felső határ 3-szorosa az életkor és az intézmény szerint.
• Echocardiogramon az ejekciós frakció ≥ 50%, vagy a rövidülő frakció ≥ 24%.
• A venetoclaxnak a fejlődő magzatokra gyakorolt ​​teratogén hatása miatt a fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum HCG-vel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt és a terápia megkezdésekor. Minden fogamzóképes nőnek tartózkodnia kell a szoptatástól a vizsgálatban való részvétel alatt, és minden fogamzóképes férfinak és nőnek bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás (absztinencia, hormonális vagy barrier) alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a részvétel időtartama alatt és legalább 30 nappal a kezelés utolsó adagját követően.

C kohorsz felvételi kritériumai

• I. rész: B-sejtes vagy T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (ALL), vegyes fenotípusú akut limfoblasztos leukémia (MPAL) vagy limfoblasztos limfóma (LBL) az első vagy nagyobb relapszusban, vagy refrakter legalább 1 korábbi remissziós indukciós kísérletre.

  • ALL/MPAL esetén: A csontvelő érintettsége ≥ 5% aspirátum morfológiájával vagy ≥ 1% áramlási citometriával vagy validált molekuláris minimális reziduális betegség (MRD) vizsgálattal értékelhető
  • LBL esetén: Radiográfiailag kimutatható tömeg vagy nyirokcsomó érintettség

• II. rész: Szövettanilag megerősített diagnózis a következők valamelyikének:

  • T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (T-ALL) vagy T-sejtes limfoblasztos limfóma (T-LBL) az első vagy nagyobb relapszusban, vagy refrakter legalább 1 korábbi remissziós indukciós kísérletre.

    • T-ALL esetén: A csontvelő érintettsége ≥ 5% aspirátum morfológiája alapján vagy ≥ 1% morfológia, áramlási citometria vagy validált MRD vizsgálat alapján értékelhető
    • T-LBL esetén (jelenlegi vagy korábbi visszaeséskor igazolt biopszia): Radiográfiailag kimutatható tömeg vagy nyirokcsomó érintettség VAGY

  • Relapszus vagy refrakter B-sejtes akut limfoblasztos leukémia (B-ALL), ≥1%-os csontvelő érintettséggel (morfológiailag, áramlási citometriával vagy validált MRD-vizsgálattal értékelhető), és az alábbi jellemzők legalább egyikével:

    • Első visszaesés káros biológiai tényezőkkel, az alábbiak szerint:

      • KMT2A átrendezés
      • Alacsony hipodiploidia, ≤ 40 kromoszómaként definiálva
      • t(17;19)
      • IKZF1 deléció (célozható ABL1 fúzió nélkül)
      • Ph-szerű ALL (célozható ABL1 fúzió nélkül)
      • Egyéb kedvezőtlen prognózisú biológiai determinánsok a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélés alapján
    • Korai első csontvelő-relapszus, amely 36 hónap alatt jelentkezik az első CR-ben.
    • Elsődleges tűzálló ÖSSZES, amely 1 korábbi indukciós kísérletben meghiúsult
• Életkor: ≥ 1 és < 21 év

• A résztvevőknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi akut toxikus hatásból, és meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak:

  • Myelosuppresszív kemoterápia: 14 napnak vagy 5 felezési időnek, amelyik rövidebb, el kell telnie a mieloszuppresszív terápia befejezése óta. Az egyének a következő gyógyszerek bármelyikét kaphatták „kimosási” időszak nélkül:

    • Standard fenntartó terápia: dexametazon/prednizon, vinkrisztin, 6MP, alacsony dózisú metotrexát
    • Hidroxi-karbamid
    • Intratekális kemoterápia metotrexáttal, hidrokortizonnal és/vagy citarabinnal.

  • Sugárterápia (XRT):

    • Teljes test besugárzás (TBI) vagy koponyasugárterápia: a vizsgálatba való belépés előtt több mint 90 nappal kell befejeződnie
    • A kloroma kezelésére szolgáló XRT nem igényel kimosódási időszakot.
    • A palliatív XRT nem igényel kimosást
  • Kis molekulájú inhibitorok (például BCR-ABL vagy FLT3 inhibitorok): 7 napnak vagy 5 felezési időnek, amelyik rövidebb) el kell telnie a terápia befejezése óta. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.
  • Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia beadása után legalább 30 nappal, beleértve, de nem kizárólagosan a tumorvakcinákat, a kiméra antigénreceptor (CAR) terápiát, az egyéb immuneffektor sejtterápiát és az ellenőrzőpont inhibitorokat.
  • Monoklonális antitestek: az antitest legalább 3 felezési ideje a monoklonális antitest utolsó adagja után

  • Korábbi vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT): A HSCT-ben részesült betegek jogosultak, de meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének:

    • Allogén HSCT > 90 nap a vizsgálatba való belépéstől
    • Nincs bizonyíték a graft-versus-host-betegségre (GVHD)

• Megfelelő szervműködés, a következő laboratóriumi értékek szerint:

  • A szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤5-szöröse a normál felső határának (ULN), kivéve, ha másodlagosnak minősül a leukémiás érintettség miatt a PI-vel folytatott megbeszélés során.)
  • Közvetlen bilirubin ≤ a normál felső határ 3-szorosa az életkor és az intézmény szerint.
  • A szérum amiláz ≤ az intézményi ULN 3-szorosa.

• A szívműködés az alábbiak szerint:

  • Echocardiogramon az ejekciós frakció ≥ 50%, vagy a rövidülő frakció ≥ 24%.
  • Maximális korábbi kumulatív doxorubicin dózis ≤ 360 mg/m2 vagy azzal egyenértékű
• A venetoclaxnak a fejlődő magzatokra gyakorolt ​​teratogén hatása miatt a fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum HCG-vel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépés előtt és a terápia megkezdésekor. Minden fogamzóképes nőnek tartózkodnia kell a szoptatástól a vizsgálatban való részvétel alatt, és minden fogamzóképes férfinak és nőnek bele kell egyeznie a hatékony nem hormonális fogamzásgátlás (absztinencia, barrier) alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a részvétel időtartama alatt és legalább 3 hónappal a kezelés utolsó adagját követően (mivel a calaspargase pegol hatástalanná teheti a hormonális fogamzásgátlókat).

Kizárási kritériumok

Az A kohorsz kizárási kritériumai

• Erős vagy mérsékelt CYP3A inhibitorok/induktorok alkalmazása a vizsgálatba lépést követő 3 napon belül
• Olyan egyének, akiken őssejt-transzplantáción esett át, és még mindig GVHD vagy GVHD profilaktikus kezelésben részesülnek, vagy akiknél az akut GVHD bizonyítéka van
• Ismert aktív hepatitisben szenvedő egyének; alapszintű tesztelés nem szükséges.
• Olyan szisztémás fertőzésben szenvedő betegek, akiknél a fertőzéshez kapcsolódó jelek/tünetek folyamatosan javulnak a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelések ellenére.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek; nem szükséges a HIV kiindulási vizsgálata.
• Terhes vagy szoptató nők kizárva.
• Jelentős egyidejű betegségben, betegségben, pszichiátriai rendellenességben vagy szociális problémában szenvedő egyének, amelyek veszélyeztetik a betegek biztonságát vagy a betegmegfelelőséget, akadályozzák a beleegyezést, a vizsgálatban való részvételt, a nyomon követést vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.

B kohorsz kizárási kritériumai

• Erős vagy mérsékelt CYP3A inhibitorok/induktorok alkalmazása a vizsgálatba lépést követő 3 napon belül
• Olyan egyének, akiken őssejt-transzplantáción esett át, és még mindig GVHD vagy GVHD profilaktikus kezelésben részesülnek, vagy akiknél az akut GVHD bizonyítéka van
• Ismert aktív hepatitisben szenvedő egyének; alapszintű tesztelés nem szükséges.
• Olyan szisztémás fertőzésben szenvedő betegek, akiknél a fertőzéshez kapcsolódó jelek/tünetek folyamatosan javulnak a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelések ellenére.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek; nem szükséges a HIV kiindulási vizsgálata.
• Terhes vagy szoptató nők kizárva.

C kohorsz kizárási kritériumai

• Erős vagy mérsékelt CYP3A inhibitorok/induktorok alkalmazása a vizsgálatba lépést követő 3 napon belül
• Olyan egyének, akiken őssejt-transzplantáción esett át, és még mindig GVHD vagy GVHD profilaktikus kezelésben részesülnek, vagy akiknél az akut GVHD bizonyítéka van, vagy akiknek kevesebb mint 90 napja van az őssejt-infúziótól
• Ismert aktív hepatitisben szenvedő egyének; alapszintű tesztelés nem szükséges.
• Olyan szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzésben szenvedő betegek, akiknél a fertőzéshez kapcsolódó jelek/tünetek folyamatosan javulnak a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelés ellenére.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek; nem szükséges a HIV kiindulási vizsgálata.
• Terhes vagy szoptató nők kizárva
• Olyan személyek, akiknek a kórelőzményében allergiás reakciók fordultak elő a vizsgálatban alkalmazott bármely szerre, kivéve a pegaspargase vagy a calaspargase pegol. Azok a résztvevők, akik kórelőzményében allergiásak az aszparaszgináz pegilált készítményére, részt vehetnek a vizsgálaton, de a pegiláz (Rylaze) helyett aszparagináz Erwinia chrysanthemi (Erwinaze), crisantaspase (Erwinase) vagy aszparagináz erwinia chrysanthemi (rekombináns) rywn (Rylalase) kapniuk kell. lásd a 6.2.6. és 6.2.7. szakaszt). Az Erwinaze-re, Erwinase-ra vagy Rylaze-re allergiás egyéneket kizárják a vizsgálatból.
• Aszparaginázzal összefüggő hasnyálmirigy-gyulladás az anamnézisben.
• Ismert, aktív és terjedő mélyvénás thrombus (DVT).
• Felszíni immunglobulin jelenléte áramlási citometriával és/vagy ismert t(8;14), t(2;8) vagy t(8;22) alapján.

• Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket:

  • Azok a személyek jogosultak, akik legalább 1 éve betegségtől mentesek voltak, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
  • A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt egy évben diagnosztizálták és kezelték őket: méhnyakrák in situ és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma.