Sammenslutning av HY-begrensende HLA klasse II alleler, kjønn på førstefødte barn og graviditetsutfall hos RPL-pasienter

I en dansk kohort (Kolte et al., 2016, Nielsen et al., 2009) var det første svangerskapsutfallet etter innleggelse og langtidsfødselsraten assosiert med transport av kjente HY-r HLA klasse II alleler hos sRPL-pasienten med en førstefødt gutt, men ikke i sRPL med en førstefødt jente. Levende fødselsraten i første svangerskap etter innleggelse og hazard ratio for levende fødsel på lang sikt var sammenlignbare mellom sRPL med en førstefødt jente og gutt hvis sRPL ikke hadde en HY-r HLA klasse II allel. I motsetning til dette hadde sRPL etter en førstefødt gutt en betydelig dårligere prognose enn sRPL etter en førstefødt jente når pasientene bar ≥1 HY-r HLA klasse II allel.

Disse funnene var de første i sitt slag, og de har ikke blitt bekreftet i andre kohorter siden den gang. I en ny dansk kohort fra en annen region i Danmark vil denne studien undersøke om disse funnene kan replikeres.

Før datainnsamling ble det utført en prøvestørrelsesberegning basert på funnene i de tidligere studiene (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Disse studiene skiller seg fra den nåværende studien, siden Nielsen et al. (2009) inkluderte HLA DRB3*0301, men ikke HLA DRB1*07 som en HY-r-allel, og Kolte et al.(2016) inkluderte også HLA DRB3*0301 og målte den kumulative fødselsraten i motsetning til første graviditetsutfall målt i den nåværende studien. Imidlertid er prøvestørrelsesberegningen basert på vektede beregninger på resultater fra disse studiene det nærmeste vi kommer en passende utvalgsstørrelse for denne studien. Prøvestørrelsen i denne studien bør bestå av minst 88 sRPL-pasienter med en førstefødt gutt med mors HY-r HLA klasse II-allel og 73 sRPL-pasienter med en førstefødt gutt og ingen mors HY-r HLA klasse II-alleler på vektede beregninger med et alfanivå = 0,05, en kraft på 80 % og et inklusjonsforhold på 1,2 mer med enn uten slik HLA-vogn. Prøvestørrelsen som trengs for å finne forskjellen mellom kvinner med en førstefødt gutt og jente med slik HLA-vogn var mindre. Studieinkludering startet 1. januar 2016, og vil avsluttes når denne utvalgsstørrelsen er nådd.

Den forventede prøvestørrelsen for pRPL-gruppen er 1,2 ganger det totale antallet sRPL-pasienter siden pRPL normalt utgjør omtrent 55 % av RPL-pasientene. Det forventes dermed 180 pasienter i pRPL, selv om dette ikke tas med i betraktningen når man bestemmer tidspunktet for endelig oppfølging og datainnsamling.

Alle RPL-pasienter med ≥3 påfølgende svangerskapstap innlagt på Center for Recurrent Pregnancy Loss of Western Denmark som ikke har signifikante uterine misdannelser, tidligere fødsel av barn av begge kjønn eller kjente kromosomavvik vil bli inkludert. En obstetrisk og gynekologisk anamnese og en rutinemessig blodprøve vil bli tatt på alle pasienter ved deres første besøk i henhold til ESHRE RPL-retningslinjen (2018), på grunnlag av dette vil behandlingsplanen bli bestemt. Flertallet av pasientene har en kromosomanalyse på pasienten og hennes partner og alle får utført 3D ultralyd, HSU eller HSG.

Både kjemiske og kliniske svangerskap dokumentert i sykehusets eller praktiserende journaler er inkludert, mens bekreftede molare og ektopiske graviditeter ikke er redegjort for.

sRPL er definert som ≥3 svangerskapstap etter en graviditet utover 22 ukers svangerskap, mens pRPL er definert som ≥3 svangerskapstap uten tidligere graviditet utover 22 ukers svangerskap.

Kun sRPL med fødsel av barn av samme kjønn før RPL vil bli inkludert i sammenligningen av sRPL-pasienter med tidligere gutt(er) med sRPL-pasienter med kun tidligere jente(r).

Det primære resultatet er assosiasjonen av reproduktive utfall i første graviditet etter innleggelse til vårt RPL-senter med transport av HY-begrensende HLA klasse II-alleler i følgende tre grupper: sRPL som har en førstefødt gutt og sRPL som har en jente og også hos pasienter med pRPL.

I tillegg vil vi også utforske forekomsten av disse HY-begrensede HLA klasse II allelene separat og kjønnsforholdet mellom fødsler etter innleggelse i de tre gruppene.

HLA-DRB1-typing utføres basert på genetiske analyser av perifert blod som en del av rutinearbeidet ved vår klinikk.

HY-begrensede HLA klasse II-alleler i vår studie er definert som DRB1*01/10 (i sterk positiv koblingsuvekt med HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 og HLA-DRB1*07, som til dags dato har blitt rapportert å begrense presentasjonen av HY-antigener.

Alle data er samlet inn i den kliniske RPL-databasen til RPL-senteret ved Aalborg Universitetssykehus, Danmark (Godkjenningsnummer: 2018-5).