Associatie van HY-beperkende HLA klasse II-allelen, geslacht van eerstgeboren kind en zwangerschapsuitkomst bij RPL-patiënten

In een Deens cohort (Kolte et al., 2016; Nielsen et al., 2009) waren de eerste zwangerschapsuitkomst na opname en het aantal levendgeborenen op lange termijn geassocieerd met dragerschap van bekende HY-r HLA klasse II-allelen bij de sRPL-patiënt met een eerstgeboren jongen, maar niet in de sRPL met een eerstgeboren meisje. Het aantal levendgeborenen tijdens de eerste zwangerschap na opname en de hazard ratio voor levendgeborenen op de lange termijn waren vergelijkbaar tussen sRPL met een eerstgeboren meisje en jongen als de sRPL geen HY-r HLA klasse II-allel droeg. Daarentegen had sRPL na een eerstgeboren jongen een significant slechtere prognose dan sRPL na een eerstgeboren meisje wanneer de patiënten ≥1 HY-r HLA klasse II allel droegen.

Deze bevindingen waren de eerste in zijn soort en zijn sindsdien niet meer bevestigd in andere cohorten. In een nieuw Deens cohort uit een andere regio van Denemarken zal deze studie onderzoeken of deze bevindingen kunnen worden gerepliceerd.

Voorafgaand aan de gegevensverzameling werd een berekening van de steekproefomvang uitgevoerd op basis van de bevindingen in de eerdere onderzoeken (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Deze studies verschillen van de huidige studie, aangezien Nielsen et al. (2009) namen HLA DRB3*0301 op maar niet HLA DRB1*07 als een HY-r-allel, en Kolte et al. (2016) namen ook HLA DRB3*0301 op en maten het cumulatieve aantal levendgeborenen in tegenstelling tot de uitkomst van de eerste zwangerschap gemeten in de huidige studie. De berekening van de steekproefomvang op basis van gewogen berekeningen op de resultaten van deze onderzoeken komt echter het dichtst in de buurt van een geschikte steekproefomvang voor de huidige studie. De steekproefomvang in het huidige onderzoek moet op basis van gewogen berekeningen bestaan ​​uit ten minste 88 sRPL-patiënten met een eerstgeboren jongen met maternale HY-r HLA klasse II-allel en 73 sRPL-patiënten met een eerstgeboren jongen en geen maternale HY-r HLA klasse II-allelen. met een alfaniveau = 0,05, een vermogen van 80 % en een inclusieratio van 1,2 meer met dan zonder zo'n HLA-dragerschap. De steekproefomvang die nodig was om het verschil te vinden tussen vrouwen met een eerstgeboren jongen versus meisje met zo'n HLA-dragerschap was kleiner. Studie-inclusie begon op 1 januari 2016 en eindigt wanneer deze steekproefomvang is bereikt.

De verwachte steekproefomvang van de pRPL-groep is 1,2 keer het totale aantal sRPL-patiënten, aangezien pRPL normaal ongeveer 55% van de RPL-patiënten uitmaakt. Er worden dus 180 patiënten verwacht in de pRPL, hoewel hiermee geen rekening wordt gehouden bij het bepalen van de timing voor definitieve follow-up en gegevensverzameling.

Alle RPL-patiënten met ≥3 opeenvolgende zwangerschapsverliezen die zijn opgenomen in het centrum voor terugkerende zwangerschapsverliezen van West-Denemarken en die geen significante misvormingen van de baarmoeder, eerdere geboorte van kinderen van beide geslachten of bekende chromosomale afwijkingen hebben, zullen worden opgenomen. Een verloskundige en gynaecologische anamnese en een routinematig bloedmonster zullen bij alle patiënten bij hun eerste bezoek worden verkregen volgens de ESHRE RPL-richtlijn (2018), op basis waarvan het behandelplan zal worden bepaald. De meerderheid van de patiënten heeft een chromosomale analyse van de patiënt en haar partner en laat allemaal een 3D-echo, HSU of HSG uitvoeren.

Zowel chemische als klinische zwangerschappen die zijn gedocumenteerd in de dossiers van het ziekenhuis of de arts zijn opgenomen, terwijl bevestigde molaire en buitenbaarmoederlijke zwangerschappen niet worden meegerekend.

sRPL wordt gedefinieerd als ≥3 zwangerschapsverliezen na een zwangerschap van meer dan 22 weken zwangerschap, terwijl pRPL wordt gedefinieerd als ≥3 zwangerschapsverliezen zonder eerdere zwangerschap van meer dan 22 weken zwangerschap.

Alleen sRPL met geboorte van kinderen van hetzelfde geslacht voorafgaand aan RPL wordt opgenomen in de vergelijking van sRPL-patiënten met eerdere jongen(s) met sRPL-patiënten met alleen eerdere meisje(n).

De primaire uitkomstmaat is de associatie van reproductieve uitkomst bij eerste zwangerschap na opname in ons RPL-centrum met dragerschap van HY-beperkende HLA klasse II-allelen in de volgende drie groepen: sRPL met een eerstgeboren jongen en sRPL met een meisje en ook bij patiënten met pRPL.

Daarnaast onderzoeken we ook afzonderlijk de prevalentie van deze HY-beperkte HLA klasse II-allelen en de geslachtsverhouding van geboorten na opname in de drie groepen.

HLA-DRB1-typering wordt uitgevoerd op basis van genetische analyses van perifeer bloed als onderdeel van het routineonderzoek in onze kliniek.

HY-beperkte HLA klasse II-allelen in ons onderzoek zijn gedefinieerd als DRB1*01/10 (in sterke positieve koppelingsonevenwichtigheid met HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 en HLA-DRB1*07, waarvan tot nu toe is gemeld dat ze de presentatie van HY-antigenen beperken.

Alle gegevens worden verzameld in de klinische RPL-database van het RPL-centrum van het Aalborg University Hospital, Denemarken (goedkeuringsnummer: 2018-5).