Związek alleli HLA klasy II ograniczających HY, płeć pierworodnego dziecka i przebieg ciąży u pacjentek z RPL

W kohorcie duńskiej (Kolte i wsp., 2016, Nielsen i wsp., 2009) pierwsza ciąża po przyjęciu do szpitala oraz wskaźnik żywych urodzeń w długim okresie były związane z nosicielstwem znanych alleli HY-r HLA klasy II u pacjentki z sRPL z pierworodny chłopiec, ale nie w sRPL z pierworodną dziewczyną. Współczynnik żywych urodzeń w pierwszej ciąży po przyjęciu do szpitala i współczynnik ryzyka dla żywych urodzeń w długim okresie były porównywalne między sRPL z pierworodną dziewczynką i chłopcem, jeśli sRPL nie był nosicielem allelu HY-r HLA klasy II. Natomiast sRPL po pierworodnym chłopcu miało istotnie gorsze rokowanie niż sRPL po pierworodnej dziewczynce, gdy pacjenci nosili ≥1 allel HY-r HLA klasy II.

Odkrycia te były pierwszymi tego rodzaju i od tego czasu nie zostały potwierdzone w innych kohortach. W nowej duńskiej kohorcie z innego regionu Danii badanie to sprawdzi, czy te wyniki można powtórzyć.

Przed zebraniem danych obliczono wielkość próby na podstawie wyników poprzednich badań (Nielsen i in., 2009; Kolte i in., 2016). Badania te różnią się od niniejszego badania, ponieważ Nielsen i in. (2009) uwzględnili HLA DRB3*0301, ale nie HLA DRB1*07 jako allel HY-r, a Kolte i wsp. (2016) uwzględnili również HLA DRB3*0301 i zmierzyli skumulowany wskaźnik żywych urodzeń w przeciwieństwie do wyniku pierwszej ciąży mierzonego w obecne studia. Jednak obliczenie wielkości próby oparte na ważonych obliczeniach wyników tych badań jest najbliższe uzyskaniu odpowiedniej wielkości próby dla niniejszego badania. Wielkość próby w niniejszym badaniu powinna składać się z co najmniej 88 pacjentów sRPL z pierworodnym chłopcem z matczynym allelem HY-r HLA klasy II i 73 pacjentów sRPL z pierworodnym chłopcem i bez matczynych alleli HY-r HLA klasy II na podstawie obliczeń ważonych z poziomem alfa = 0,05, mocą 80% i współczynnikiem inkluzji o 1,2 większym z niż bez takiego przewozu HLA. Wielkość próby potrzebnej do znalezienia różnicy między kobietami z pierworodnym chłopcem a dziewczynką z takim nosicielstwem HLA była mniejsza. Włączanie do badania rozpoczęło się 1 stycznia 2016 r. i zakończy się po osiągnięciu tej wielkości próby.

Przewidywana wielkość próby grupy pRPL jest 1,2 razy większa niż całkowita liczba pacjentów z sRPL, ponieważ pRPL zwykle stanowi około 55% pacjentów z RPL. Tak więc w pRPL oczekuje się 180 pacjentów, chociaż nie bierze się tego pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o czasie ostatecznej obserwacji i zbierania danych.

Wszystkie pacjentki z RPL z ≥3 kolejnymi poronieniami przyjęte do Centrum ds. Utraty Ciąży Nawracającej w Zachodniej Danii, u których nie występują istotne wady rozwojowe macicy, wcześniejsze urodzenie dzieci obojga płci lub znane nieprawidłowości chromosomalne, zostaną uwzględnione. Podczas pierwszej wizyty u wszystkich pacjentek zostanie pobrany wywiad położniczy i ginekologiczny oraz rutynowa próbka krwi zgodnie z wytycznymi ESHRE RPL (2018), na podstawie których zostanie ustalony plan leczenia. U większości pacjentek przeprowadzana jest analiza chromosomalna pacjentki i jej partnera, u wszystkich wykonywane jest USG 3D, HSU lub HSG.

Uwzględniono zarówno ciąże biochemiczne, jak i kliniczne udokumentowane w dokumentacji szpitala lub lekarza, podczas gdy potwierdzone ciąże trzonowe i ektopowe nie są uwzględniane.

sRPL definiuje się jako ≥3 utraty ciąży po ciąży po 22 tygodniu ciąży, podczas gdy pRPL definiuje się jako ≥3 utraty ciąży bez wcześniejszej ciąży po 22 tygodniu ciąży.

Tylko sRPL z urodzeniem dzieci tej samej płci przed RPL zostaną uwzględnione w porównaniu pacjentów sRPL z poprzednimi chłopcami z pacjentami sRPL tylko z poprzednimi dziewczynkami.

Pierwszorzędowym wynikiem jest związek wyników rozrodczych w pierwszej ciąży po przyjęciu do naszego Centrum RPL z nosicielstwem alleli HLA klasy II restrykcyjnych dla HY w następujących trzech grupach: sRPL mająca pierworodnego chłopca i sRPL mająca dziewczynkę, a także u pacjentek z pRPL.

Ponadto zbadamy również osobno częstość występowania tych alleli HLA klasy II z ograniczeniem HY oraz stosunek płci urodzeń po przyjęciu w trzech grupach.

Typowanie HLA-DRB1 wykonywane jest na podstawie analiz genetycznych krwi obwodowej w ramach rutynowych badań w naszej klinice.

Allele HLA klasy II z restrykcją HY w naszym badaniu są zdefiniowane jako DRB1*01/10 (w silnej dodatniej nierównowadze sprzężeń z HLA-DQB1*0501 ); HLA-DRB1*15 i HLA-DRB1*07, które do tej pory zgłaszano jako ograniczające prezentację antygenów HY.

Wszystkie dane są gromadzone w klinicznej bazie danych RPL Centrum RPL w Szpitalu Uniwersyteckim w Aalborg w Danii (numer zatwierdzenia: 2018-5).