Asociación de alelos HLA clase II restrictivos de HY, sexo del primogénito y resultado del embarazo en pacientes con RPL

En una cohorte danesa (Kolte et al., 2016, Nielsen et al., 2009), el resultado del primer embarazo después del ingreso y la tasa de nacidos vivos a largo plazo se asociaron con la portación de alelos HY-r HLA clase II conocidos en pacientes con sRPL con un niño primogénito, pero no en el sRPL con una niña primogénita. La tasa de nacidos vivos en el primer embarazo después de la admisión y la razón de riesgo para los nacidos vivos a largo plazo fueron comparables entre sRPL con una niña y un niño primogénitos si el sRPL no portaba un alelo HY-r HLA clase II. Por el contrario, la sRPL después de un primogénito varón tuvo un pronóstico significativamente peor que la sRPL después de una primogénita cuando los pacientes portaban ≥1 alelo HY-r HLA clase II.

Estos hallazgos fueron los primeros de su tipo y no se han confirmado en otras cohortes desde entonces. En una nueva cohorte danesa de otra región de Dinamarca, este estudio examinará si estos hallazgos pueden replicarse.

Antes de la recopilación de datos, se realizó un cálculo del tamaño de la muestra basado en los hallazgos de los estudios anteriores (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Estos estudios difieren del presente estudio, ya que Nielsen et al. (2009) incluyeron HLA DRB3*0301 pero no HLA DRB1*07 como alelo HY-r, y Kolte et al. (2016) también incluyeron HLA DRB3*0301 y midieron la tasa de nacidos vivos acumulada en contraste con el resultado del primer embarazo medido en el estudio presente. Sin embargo, el cálculo del tamaño de la muestra basado en cálculos ponderados de los resultados de estos estudios es lo más cercano que tenemos a un tamaño de muestra adecuado para el presente estudio. El tamaño de la muestra en el presente estudio debe consistir en al menos 88 pacientes con sRPL con un primogénito con alelo materno HY-r HLA clase II y 73 pacientes con sRPL con un primogénito y sin alelos maternos HY-r HLA clase II en cálculos ponderados. con un nivel alfa = 0,05, una potencia del 80 % y una relación de inclusión de 1,2 más con que sin dicho transporte HLA. El tamaño de la muestra necesario para encontrar la diferencia entre las mujeres con un primogénito varón y una niña con este tipo de portación de HLA fue más pequeño. La inclusión del estudio comenzó el 1 de enero de 2016 y finalizará cuando se alcance este tamaño de muestra.

El tamaño de muestra anticipado del grupo pRPL es 1,2 veces el número total de pacientes con sRPL, ya que pRPL normalmente representa alrededor del 55 % de los pacientes con RPL. Así, se esperan 180 pacientes en el pRPL, aunque esto no se tiene en cuenta a la hora de decidir el momento del seguimiento final y la recogida de datos.

Se incluirán todas las pacientes con RPL con ≥3 pérdidas de embarazo consecutivas admitidas en el Centro para Pérdidas Recurrentes de Embarazo de Dinamarca Occidental que no tengan malformaciones uterinas significativas, nacimiento previo de niños de ambos sexos o anomalías cromosómicas conocidas. A todas las pacientes se les realizará una historia obstétrica y ginecológica y una muestra de sangre de rutina en su primera visita de acuerdo con la guía ESHRE RPL (2018), en base a lo cual se decidirá el plan de tratamiento. A la mayoría de los pacientes se les realiza un análisis cromosómico de la paciente y su pareja y a todos se les realiza una ecografía 3D, HSU o HSG.

Se incluyen tanto los embarazos químicos como clínicos documentados en los registros del hospital o del médico, mientras que los embarazos molares y ectópicos confirmados no se contabilizan.

sRPL se define como ≥3 pérdidas de embarazo después de un embarazo de más de 22 semanas de gestación, mientras que pRPL se define como ≥3 pérdidas de embarazo sin embarazo previo más de 22 semanas de gestación.

Solo sRPL con nacimiento de niños del mismo sexo antes de RPL se incluirán en la comparación de pacientes con sRPL con niños anteriores con pacientes con sRPL con niñas anteriores únicamente.

El resultado primario es la asociación del resultado reproductivo en el primer embarazo después de la admisión a nuestro Centro RPL con el porte de alelos HLA clase II restrictivos de HY en los siguientes tres grupos: sRPL que tiene un primer hijo y sRPL que tiene una niña y también en pacientes con pRPL.

Además, también exploraremos la prevalencia de estos alelos HLA de clase II restringidos por HY por separado y la proporción de sexos de nacimientos después de la admisión en los tres grupos.

La tipificación de HLA-DRB1 se realiza en base a análisis genéticos de sangre periférica como parte del estudio de rutina en nuestra clínica.

Los alelos HLA clase II restringidos HY en nuestro estudio se definen como DRB1*01/10 (en fuerte desequilibrio de ligamiento positivo con HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 y HLA-DRB1*07, que hasta la fecha se ha informado que restringen la presentación de antígenos HY.

Todos los datos se recopilan en la base de datos clínica RPL del Centro RPL en el Hospital Universitario de Aalborg, Dinamarca (Número de aprobación: 2018-5).