Association of HY-begränsande HLA klass II alleler, kön på förstfödda barn och graviditetsutfall hos RPL-patienter

I en dansk kohort (Kolte et al., 2016, Nielsen et al., 2009) associerades det första graviditetsresultatet efter inläggningen och den långsiktiga frekvensen av levande födsel med bäring av kända HY-r HLA klass II-alleler hos sRPL-patienten med en förstfödd pojke, men inte i sRPL med en förstfödd flicka. Antalet levande födslar under den första graviditeten efter inläggning och riskkvoten för levande födsel på lång sikt var jämförbara mellan sRPL med en förstfödd flicka och pojke om sRPL inte bar en HY-r HLA klass II allel. Däremot hade sRPL efter en förstfödd pojke en signifikant sämre prognos än sRPL efter en förstfödd flicka när patienterna bar ≥1 HY-r HLA klass II allel.

Dessa fynd var de första i sitt slag och det har inte bekräftats i andra kohorter sedan dess. I en ny dansk kohort från en annan region i Danmark kommer denna studie att undersöka om dessa fynd kan replikeras.

Innan datainsamlingen gjordes en urvalsstorleksberäkning baserad på fynden i de tidigare studierna (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Dessa studier skiljer sig från den aktuella studien, eftersom Nielsen et al. (2009) inkluderade HLA DRB3*0301 men inte HLA DRB1*07 som en HY-r-allel, och Kolte et al.(2016) inkluderade även HLA DRB3*0301 och mätte det kumulativa antalet levande födslar i motsats till resultatet av första graviditeten mätt i den nuvarande studien. Urvalsstorleksberäkningen baserad på viktade beräkningar på resultat från dessa studier är dock det närmaste vi kommer en lämplig urvalsstorlek för den aktuella studien. Urvalsstorleken i föreliggande studie bör bestå av minst 88 sRPL-patienter med en förstfödd pojke med moderns HY-r HLA klass II-allel och 73 sRPL-patienter med en förstfödd pojke och inga moderns HY-r HLA klass II-alleler på vägda beräkningar med en alfanivå = 0,05, en effekt på 80 % och ett inkluderingsförhållande på 1,2 mer med än utan sådan HLA-bärare. Urvalsstorleken som behövdes för att hitta skillnaden mellan kvinnor med en förstfödd pojke kontra flicka med sådan HLA-vagn var mindre. Studieinkludering startade 1 januari 2016 och kommer att sluta när denna urvalsstorlek har uppnåtts.

Den förväntade provstorleken för pRPL-gruppen är 1,2 gånger det totala antalet sRPL-patienter eftersom pRPL normalt står för cirka 55 % av RPL-patienterna. Således förväntas 180 patienter i pRPL, även om detta inte beaktas vid beslut om tidpunkt för slutlig uppföljning och datainsamling.

Alla RPL-patienter med ≥3 på varandra följande graviditetsförluster inlagda på Center for Recurrent Pregnancy Loss of Western Denmark som inte har signifikanta livmodermissbildningar, tidigare födsel av barn av båda könen eller kända kromosomavvikelser kommer att inkluderas. En obstetrisk och gynekologisk historia och ett rutinmässigt blodprov kommer att tas på alla patienter vid deras första besök enligt ESHRE RPL-riktlinjen (2018), på vilken grundval behandlingsplanen kommer att beslutas. Majoriteten av patienterna har en kromosomanalys på patienten och hennes partner och alla får 3D ultraljud, HSU eller HSG utfört.

Både kemiska och kliniska graviditeter dokumenterade i sjukhusets eller läkares journaler ingår, medan bekräftade molära och utomkvedshavandeskap inte redovisas.

sRPL definieras som ≥3 graviditetsförluster efter en graviditet efter 22 veckors graviditet medan pRPL definieras som ≥3 graviditetsförluster utan tidigare graviditet efter 22 veckors graviditet.

Endast sRPL med födelse av barn av samma kön före RPL kommer att inkluderas i jämförelsen av sRPL-patienter med tidigare pojke(ar) med sRPL-patienter med endast tidigare flickor.

Det primära resultatet är sambandet mellan reproduktivt resultat under första graviditeten efter inläggning på vårt RPL-center med bärande av HY-begränsande HLA klass II-alleler i följande tre grupper: sRPL med en förstfödd pojke och sRPL med en flicka och även hos patienter med pRPL.

Dessutom kommer vi också att utforska förekomsten av dessa HY-begränsade HLA klass II-alleler separat och könsförhållandet för födslar efter intagning i de tre grupperna.

HLA-DRB1-typning utförs baserat på genetiska analyser av perifert blod som en del av den rutinmässiga upparbetningen på vår klinik.

HY-begränsade HLA klass II-alleler i vår studie definieras som DRB1*01/10 (i stark positiv länkojämvikt med HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 och HLA-DRB1*07, som hittills har rapporterats begränsa presentationen av HY-antigener.

All data samlas in i den kliniska databasen för RPL från The RPL Center på Aalborg Universitetssjukhus, Danmark (Godkännandenummer: 2018-5).