Assoziation von HY-beschränkenden HLA-Klasse-II-Allelen, Geschlecht des erstgeborenen Kindes und Schwangerschaftsausgang bei RPL-Patienten

In einer dänischen Kohorte (Kolte et al., 2016, Nielsen et al., 2009) waren der erste Schwangerschaftsausgang nach der Aufnahme und die langfristige Lebendgeburtenrate mit dem Träger bekannter HY-r-HLA-Klasse-II-Allele bei der sRPL-Patientin verbunden ein erstgeborener Junge, aber nicht in der sRPL mit einem erstgeborenen Mädchen. Die Lebendgeburtenrate in der ersten Schwangerschaft nach Aufnahme und die Hazard Ratio für Lebendgeburten im Langzeitverlauf waren vergleichbar zwischen sRPL mit einem erstgeborenen Mädchen und Jungen, wenn die sRPL kein HY-r HLA-Klasse-II-Allel trug. Im Gegensatz dazu hatte sRPL nach einem erstgeborenen Jungen eine signifikant schlechtere Prognose als sRPL nach einem erstgeborenen Mädchen, wenn die Patienten ≥1 HY-r HLA-Klasse-II-Allel trugen.

Diese Ergebnisse waren die ersten ihrer Art und wurden seitdem nicht mehr in anderen Kohorten bestätigt. In einer neuen dänischen Kohorte aus einer anderen Region Dänemarks wird diese Studie untersuchen, ob diese Ergebnisse repliziert werden können.

Vor der Datenerhebung wurde eine Fallzahlberechnung basierend auf den Erkenntnissen aus den früheren Studien durchgeführt (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Diese Studien unterscheiden sich von der vorliegenden Studie, da Nielsen et al. (2009) schlossen HLA DRB3*0301, aber nicht HLA DRB1*07 als HY-r-Allel ein, und Kolte et al. (2016) schlossen auch HLA DRB3*0301 ein und maßen die kumulative Lebendgeburtenrate im Vergleich zum ersten Schwangerschaftsergebnis, das in gemessen wurde die vorliegende Studie. Die Berechnung der Stichprobengröße auf der Grundlage gewichteter Berechnungen der Ergebnisse aus diesen Studien kommt uns jedoch am nächsten, um eine geeignete Stichprobengröße für die vorliegende Studie zu erhalten. Die Stichprobengröße in der vorliegenden Studie sollte aus mindestens 88 sRPL-Patienten mit einem erstgeborenen Jungen mit mütterlichem HY-r-HLA-Klasse-II-Allel und 73 sRPL-Patienten mit einem erstgeborenen Jungen ohne mütterliche HY-r-HLA-Klasse-II-Allele nach gewichteten Berechnungen bestehen mit einem Alpha-Niveau = 0,05, einer Power von 80 % und einem Inklusionsverhältnis von 1,2 mehr mit als ohne einen solchen HLA-Träger. Die Stichprobengröße, die erforderlich war, um den Unterschied zwischen Frauen mit einem erstgeborenen Jungen und einem Mädchen mit einem solchen HLA-Träger zu finden, war kleiner. Der Studieneinschluss begann am 1. Januar 2016 und endet, wenn diese Stichprobengröße erreicht ist.

Die erwartete Stichprobengröße der pRPL-Gruppe beträgt das 1,2-fache der Gesamtzahl der sRPL-Patienten, da pRPL normalerweise etwa 55 % der RPL-Patienten ausmachen. Somit werden 180 Patienten in der pRPL erwartet, obwohl dies bei der Entscheidung über den Zeitpunkt der endgültigen Nachsorge und Datenerhebung nicht berücksichtigt wird.

Alle RPL-Patienten mit ≥ 3 aufeinanderfolgenden Fehlgeburten, die in das Zentrum für wiederkehrende Fehlgeburten in Westdänemark aufgenommen wurden und keine signifikanten Uterusfehlbildungen, frühere Geburten von Kindern beiderlei Geschlechts oder bekannte Chromosomenanomalien haben, werden eingeschlossen. Eine geburtshilfliche und gynäkologische Anamnese und eine routinemäßige Blutprobe werden bei allen Patientinnen bei ihrem ersten Besuch gemäß der ESHRE RPL-Richtlinie (2018) erhoben, auf deren Grundlage der Behandlungsplan festgelegt wird. Die Mehrheit der Patienten hat eine Chromosomenanalyse der Patientin und ihres Partners und bei allen wird ein 3D-Ultraschall, HSU oder HSG durchgeführt.

Sowohl chemische als auch klinische Schwangerschaften, die in den Aufzeichnungen des Krankenhauses oder des Arztes dokumentiert sind, werden eingeschlossen, während bestätigte Molen- und Eileiterschwangerschaften nicht berücksichtigt werden.

sRPL ist definiert als ≥ 3 Schwangerschaftsverluste nach einer Schwangerschaft über die 22. Schwangerschaftswoche hinaus, während pRPL definiert ist als ≥ 3 Schwangerschaftsverluste ohne vorherige Schwangerschaft über die 22. Schwangerschaftswoche hinaus.

Nur sRPL mit der Geburt gleichgeschlechtlicher Kinder vor RPL wird in den Vergleich von sRPL-Patienten mit früheren Jungen mit sRPL-Patienten nur mit früheren Mädchen eingeschlossen.

Das primäre Ergebnis ist die Assoziation des reproduktiven Ergebnisses in der ersten Schwangerschaft nach der Aufnahme in unser RPL-Zentrum mit dem Träger von HY-restringierenden HLA-Klasse-II-Allelen in den folgenden drei Gruppen: sRPL mit einem erstgeborenen Jungen und sRPL mit einem Mädchen sowie bei Patienten mit pRPL.

Darüber hinaus werden wir auch die Prävalenz dieser HY-restringierten HLA-Klasse-II-Allele und das Geschlechterverhältnis der Geburten nach der Aufnahme in den drei Gruppen separat untersuchen.

Die HLA-DRB1-Typisierung erfolgt auf Basis genetischer Analysen des peripheren Blutes im Rahmen der routinemäßigen Abklärung in unserer Klinik.

HY-beschränkte HLA-Klasse-II-Allele in unserer Studie sind definiert als DRB1*01/10 (in starkem positivem Kopplungsungleichgewicht mit HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 und HLA-DRB1*07, von denen bisher berichtet wurde, dass sie die Präsentation von HY-Antigenen einschränken.

Alle Daten werden in der klinischen RPL-Datenbank des RPL-Zentrums am Universitätskrankenhaus Aalborg, Dänemark, gesammelt (Zulassungsnummer: 2018-5).