Associação de alelos HLA classe II que restringem HY, sexo do primogênito e resultado da gravidez em pacientes RPL

Em uma coorte dinamarquesa (Kolte et al., 2016, Nielsen et al., 2009), o resultado da primeira gravidez após a admissão e a taxa de nascidos vivos de longo prazo foram associados ao transporte de alelos HY-r HLA classe II conhecidos no paciente sRPL com um menino primogênito, mas não no sRPL com uma menina primogênita. A taxa de nascidos vivos na primeira gravidez após a admissão e a razão de risco para nascidos vivos a longo prazo foram comparáveis ​​entre sRPL com uma menina primogênita e menino se o sRPL não carregasse um alelo HY-r HLA classe II. Em contraste, sRPL após um primogênito do sexo masculino teve um prognóstico significativamente pior do que sRPL após um primogênito do sexo feminino quando os pacientes carregavam ≥1 alelo HY-r HLA classe II.

Esses achados foram os primeiros desse tipo e não foram confirmados em outras coortes desde então. Em uma nova coorte dinamarquesa de outra região da Dinamarca, este estudo examinará se essas descobertas podem ser replicadas.

Antes da coleta de dados, foi realizado um cálculo do tamanho da amostra com base nos achados dos estudos anteriores (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Esses estudos diferem do presente estudo, pois Nielsen et al. (2009) incluiu HLA DRB3*0301, mas não HLA DRB1*07 como um alelo HY-r, e Kolte et al. (2016) incluiu HLA DRB3*0301 também e mediu a taxa cumulativa de nascidos vivos em contraste com o resultado da primeira gravidez medido em o presente estudo. No entanto, o cálculo do tamanho da amostra com base em cálculos ponderados sobre os resultados desses estudos é o mais próximo que chegamos de um tamanho de amostra adequado para o presente estudo. O tamanho da amostra no presente estudo deve consistir de pelo menos 88 pacientes sRPL com um filho primogênito com alelo HY-r HLA classe II materno e 73 pacientes sRPL com um filho primogênito e sem alelos HY-r HLA classe II maternos em cálculos ponderados com um nível alfa = 0,05, um poder de 80% e uma taxa de inclusão de 1,2 a mais com do que sem esse portador de HLA. O tamanho da amostra necessário para encontrar a diferença entre as mulheres com um menino primogênito e uma menina com tal portador HLA foi menor. A inclusão no estudo começou em 1º de janeiro de 2016 e terminará quando esse tamanho de amostra for atingido.

O tamanho da amostra antecipada do grupo pRPL é 1,2 vezes o número total de pacientes sRPL, uma vez que os pRPL normalmente representam cerca de 55% dos pacientes RPL. Assim, são esperados 180 pacientes no pRPL, embora isso não seja levado em consideração ao decidir o momento do acompanhamento final e coleta de dados.

Serão incluídas todas as pacientes RPL com ≥3 perdas gestacionais consecutivas admitidas no Centro para Perdas Gravidezes Recorrentes da Dinamarca Ocidental que não apresentam malformações uterinas significativas, nascimento anterior de filhos de ambos os sexos ou anormalidades cromossômicas conhecidas. Um histórico obstétrico e ginecológico e uma amostra de sangue de rotina serão obtidos em todos os pacientes em sua primeira visita de acordo com a diretriz ESHRE RPL (2018), com base na qual o plano de tratamento será decidido. A maioria dos pacientes faz uma análise cromossômica na paciente e em seu parceiro e todos realizam um ultrassom 3D, HSU ou HSG.

Gravidezes químicas e clínicas documentadas em registros hospitalares ou médicos estão incluídas, enquanto gravidezes molares e ectópicas confirmadas não são contabilizadas.

sRPL é definido como ≥3 perdas gestacionais após uma gravidez além de 22 semanas de gestação, enquanto pRPL é definido como ≥3 perdas gestacionais sem gravidez anterior além de 22 semanas de gestação.

Apenas sRPL com nascimento de crianças do mesmo sexo antes de RPL será incluído na comparação de pacientes sRPL com menino(s) anterior(es) com pacientes sRPL com menina(s) anterior(es).

O resultado primário é a associação do resultado reprodutivo na primeira gravidez após a admissão em nosso Centro RPL com o transporte de alelos HLA classe II restritivos de HY nos três grupos a seguir: sRPL tendo um primeiro filho do sexo masculino e sRPL tendo uma menina e também em pacientes com pRPL.

Além disso, também exploraremos a prevalência desses alelos HLA classe II restritos a HY separadamente e a razão sexual de nascimentos após a admissão nos três grupos.

A tipagem HLA-DRB1 é realizada com base em análises genéticas de sangue periférico como parte da rotina de trabalho em nossa clínica.

Os alelos HLA classe II restritos HY em nosso estudo são definidos como DRB1*01/10 (em forte desequilíbrio de ligação positiva com HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 e HLA-DRB1*07, que até o momento foram relatados como restringindo a apresentação de antígenos HY.

Todos os dados são coletados no banco de dados clínico RPL do The RPL Center no Aalborg University Hospital, Dinamarca (número de aprovação: 2018-5).