Associazione tra alleli HLA di classe II che limitano l'HY, sesso del primogenito ed esito della gravidanza nei pazienti con RPL

In una coorte danese (Kolte et al., 2016, Nielsen et al., 2009) il primo esito della gravidanza dopo il ricovero e il tasso di nati vivi a lungo termine sono stati associati al portatore di alleli HLA di classe II HY-r noti nella paziente sRPL con un primogenito maschio, ma non nel sRPL con una primogenita femmina. Il tasso di nati vivi nella prima gravidanza dopo il ricovero e l'hazard ratio per nati vivi a lungo termine erano paragonabili tra sRPL con un primogenito femmina e maschio se il sRPL non portava un allele HY-r HLA di classe II. Al contrario, la sRPL dopo un primogenito maschio aveva una prognosi significativamente peggiore rispetto alla sRPL dopo una primogenita quando i pazienti portavano ≥1 allele HY-r HLA di classe II.

Questi risultati sono stati i primi nel suo genere e da allora non sono stati confermati in altre coorti. In una nuova coorte danese proveniente da un'altra regione della Danimarca, questo studio esaminerà se questi risultati possono essere replicati.

Prima della raccolta dei dati, è stato eseguito un calcolo della dimensione del campione sulla base dei risultati degli studi precedenti (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Questi studi differiscono dal presente studio, poiché Nielsen et al. (2009) includevano HLA DRB3*0301 ma non HLA DRB1*07 come allele HY-r, e Kolte et al. (2016) includevano anche HLA DRB3*0301 e misuravano il tasso cumulativo di nati vivi in ​​contrasto con l'esito della prima gravidanza misurato in il presente studio. Tuttavia, il calcolo della dimensione del campione basato su calcoli ponderati sui risultati di questi studi è quanto di più vicino si ottenga a una dimensione del campione adeguata per il presente studio. La dimensione del campione nel presente studio dovrebbe consistere di almeno 88 pazienti sRPL con un primogenito maschio con allele materno HY-r HLA di classe II e 73 pazienti sRPL con un primogenito e nessun allele materno HY-r HLA di classe II su calcoli ponderati con un livello alfa = 0,05, una potenza dell'80% e un rapporto di inclusione di 1,2 in più con che senza tale portamento HLA. La dimensione del campione necessaria per trovare la differenza tra le donne con un primogenito maschio e una femmina con tale portamento HLA era inferiore. L'inclusione nello studio è iniziata il 1° gennaio 2016 e terminerà al raggiungimento di questa dimensione del campione.

La dimensione prevista del campione del gruppo pRPL è 1,2 volte il numero totale di pazienti con sRPL poiché il pRPL normalmente rappresenta circa il 55% dei pazienti con RPL. Pertanto, 180 pazienti sono attesi nel pRPL, anche se questo non viene preso in considerazione quando si decide la tempistica per il follow-up finale e la raccolta dei dati.

Saranno inclusi tutti i pazienti RPL con ≥3 aborti consecutivi ammessi al Centro per l'aborto ricorrente della Danimarca occidentale che non presentano malformazioni uterine significative, nascita precedente di bambini di entrambi i sessi o anomalie cromosomiche note. Una storia ostetrica e ginecologica e un campione di sangue di routine saranno ottenuti su tutti i pazienti alla loro prima visita secondo la linea guida ESHRE RPL (2018), sulla base della quale verrà deciso il piano di trattamento. La maggior parte dei pazienti ha un'analisi cromosomica sulla paziente e sul suo partner e tutti hanno eseguito un'ecografia 3D, HSU o HSG.

Sono incluse sia le gravidanze chimiche che quelle cliniche documentate nelle cartelle cliniche dell'ospedale o del medico, mentre le gravidanze molari ed ectopiche confermate non sono prese in considerazione.

sRPL è definito come ≥3 interruzioni di gravidanza dopo una gravidanza oltre le 22 settimane di gestazione mentre pRPL è definito come ≥3 interruzioni di gravidanza senza gravidanza precedente oltre le 22 settimane di gestazione.

Solo sRPL con nascita di bambini dello stesso sesso prima della RPL saranno inclusi nel confronto di pazienti sRPL con precedenti maschi con pazienti sRPL solo con precedenti femmine.

L'esito primario è l'associazione dell'esito riproduttivo nella prima gravidanza dopo l'ammissione al nostro Centro RPL con il portatore di alleli HLA di classe II che limitano l'HY nei seguenti tre gruppi: sRPL con un primogenito maschio e sRPL con una femmina e anche nei pazienti con pRPL.

Inoltre, esploreremo separatamente la prevalenza di questi alleli HLA di classe II ristretti da HY e il rapporto tra i sessi delle nascite dopo il ricovero nei tre gruppi.

La tipizzazione HLA-DRB1 viene eseguita sulla base di analisi genetiche del sangue periferico come parte del lavoro di routine presso la nostra clinica.

Gli alleli HLA di classe II ristretti HY nel nostro studio sono definiti come DRB1*01/10 (in forte squilibrio di collegamento positivo con HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 e HLA-DRB1*07, che finora sono stati segnalati per limitare la presentazione degli antigeni HY.

Tutti i dati sono raccolti nel database clinico RPL del Centro RPL presso l'ospedale universitario di Aalborg, Danimarca (numero di approvazione: 2018-5).