Asociace HY-omezujících alel HLA třídy II, pohlaví prvorozeného dítěte a výsledek těhotenství u pacientů s RPL

V dánské kohortě (Kolte et al., 2016, Nielsen et al., 2009) byly výsledky prvního těhotenství po přijetí a dlouhodobá porodnost spojeny s nosičstvím známých alel HY-r HLA třídy II u pacienta s RPL s prvorozený chlapec, ale ne v sRPL s prvorozenou dívkou. Míra porodnosti v prvním těhotenství po přijetí a poměr rizik pro živě narozené děti byly srovnatelné mezi sRPL s prvorozenou dívkou a chlapcem, pokud sRPL nenesl alelu HY-r HLA třídy II. Naproti tomu sRPL po prvorozeném chlapci měla významně horší prognózu než sRPL po prvorozené dívce, když pacienti nesli ≥1 alelu HY-r HLA třídy II.

Tyto nálezy byly první svého druhu a od té doby nebyly potvrzeny v jiných kohortách. V nové dánské kohortě z jiného regionu Dánska bude tato studie zkoumat, zda lze tato zjištění replikovat.

Před sběrem dat byl proveden výpočet velikosti vzorku na základě zjištění v předchozích studiích (Nielsen et al., 2009; Kolte et al., 2016). Tyto studie se liší od této studie, protože Nielsen et al. (2009) zahrnuli HLA DRB3*0301, ale ne HLA DRB1*07 jako alelu HY-r, a Kolte et al. (2016) zahrnuli také HLA DRB3*0301 a měřili kumulativní živou porodnost na rozdíl od výsledku prvního těhotenství měřeného v roce současné studie. Nicméně výpočet velikosti vzorku založený na vážených výpočtech na výsledcích z těchto studií je nejblíže k tomu, abychom získali vhodnou velikost vzorku pro tuto studii. Velikost vzorku v této studii by měla obsahovat alespoň 88 pacientů s sRPL s prvorozeným chlapcem s mateřskou alelou HY-r HLA třídy II a 73 pacientů s sRPL s prvorozeným chlapcem a bez mateřských alel HY-r HLA třídy II na vážených výpočtech s hladinou alfa = 0,05, silou 80 % a inkluzním poměrem o 1,2 více s takovýmto nosičem HLA než bez něj. Velikost vzorku potřebná k nalezení rozdílu mezi ženami s prvorozeným chlapcem a dívkou s takovým HLA nosičem byla menší. Zařazení do studie začalo 1. ledna 2016 a skončí, jakmile bude dosaženo této velikosti vzorku.

Předpokládaná velikost vzorku skupiny pRPL je 1,2krát větší než celkový počet pacientů s sRPL, protože pRPL normálně tvoří asi 55 % pacientů s RPL. V pRPL se tedy očekává 180 pacientů, i když se to nebere v úvahu při rozhodování o načasování konečného sledování a sběru dat.

Budou zahrnuty všechny pacientky RPL s ≥ 3 po sobě jdoucími těhotenskými ztrátami přijaté do Centra pro recidivující těhotenské ztráty v západním Dánsku, které nemají významné děložní malformace, předchozí narození dětí obou pohlaví nebo známé chromozomální abnormality. Všem pacientkám bude při první návštěvě odebrána porodnická a gynekologická anamnéza a rutinní vzorek krve podle směrnice ESHRE RPL (2018), na jehož základě bude rozhodnuto o léčebném plánu. U většiny pacientů je provedena chromozomální analýza pacientky a jejího partnera a u všech je proveden 3D ultrazvuk, HSU nebo HSG.

Jsou zahrnuta chemická i klinická těhotenství zdokumentovaná v záznamech nemocnice nebo lékaře, zatímco potvrzená molární a mimoděložní těhotenství se neberou v úvahu.

sRPL je definována jako ≥3 těhotenské ztráty po těhotenství po 22. týdnu gestace, zatímco pRPL je definována jako ≥3 těhotenské ztráty bez předchozího těhotenství po 22. týdnu gestace.

Pouze sRPL s narozením dětí stejného pohlaví před RPL bude zahrnuto do srovnání pacientů s sRPL s předchozím chlapcem (chlapci) s pacienty s sRPL pouze s předchozí dívkou (dívkami).

Primárním výsledkem je asociace reprodukčního výsledku v prvním těhotenství po přijetí do našeho centra RPL s přenosem HY-omezujících alel HLA třídy II v následujících třech skupinách: sRPL s prvorozeným chlapcem a sRPL s dívkou a také u pacientů s pRPL.

Kromě toho budeme také zkoumat prevalenci těchto alel HLA třídy II s omezením HY samostatně a poměr pohlaví narozených po přijetí ve třech skupinách.

Typizace HLA-DRB1 se provádí na základě genetických analýz periferní krve jako součást rutinního vyšetření na naší klinice.

HY omezené alely HLA třídy II v naší studii jsou definovány jako DRB1*01/10 (v silné pozitivní vazebné nerovnováze s HLA-DQB1*0501); HLA-DRB1*15 a HLA-DRB1*07, o kterých bylo dosud hlášeno, že omezují prezentaci HY-antigenů.

Všechna data jsou shromažďována v RPL klinické databázi The RPL Center at Aalborg University Hospital, Dánsko (číslo schválení: 2018-5).