Flytende biopsi og bukspyttkjertelkreft: Påvisning av AXL(+) CTC (CTC-AXL-PANC) (CTC-AXL-PANC)

Ved solide kreftformer, etter dannelsen og veksten av den primære svulsten, løsner noen mer aggressive tumorceller aktivt fra den og beveger seg deretter gjennom det sirkulerende rommet for å nå fjerne organer (benmarg - lever - lunge - hjerne ...) og utgjør nye foci eller mikrometastaser. Disse sirkulerende tumorcellene (CTCs) som har blitt disseminerte tumorceller (DTCs) blomstrer i sine nye miljøer og kan forbli i dvale i mange år etter fullstendig reseksjon av primærtumoren. På grunn av hendelser som ikke er fullt ut belyst, kan DTC-er utvikle seg på stedet som gir opphav til makroskopiske metastaser, men også slutte seg til det sirkulerende rommet i form av CTC-er, sverme, kolonisere andre organer og forårsake sekundære metastaser.

Å oppdage CTC i blodet er svært relevant for å vurdere tumorprogresjon, men også lovende med tanke på kreftsykdomsprognose og terapeutisk oppfølging. Denne nye tilnærmingen, publisert for første gang i 2010 under begrepet flytende biopsi, er derfor definert som en ikke-invasiv blodprøve, ekstremt sensitiv, oppnåelig i sanntid og som tillater analyse av CTC.

For tiden gjøres valget av målrettede terapier for en gitt pasient etter å ha analysert den primære svulsten for ekspresjon og/eller genomisk status til spesifikke molekylære mål.

Mange studier viser at metastatiske celler har fenotypiske og genotypiske egenskaper som er forskjellige fra de fleste av primærtumoren. Dette kan forklares enten fordi metastatiske celler tilegner seg nye genomiske ferdigheter over tid, eller fordi en undergruppe av metastatisk sub-klon allerede eksisterer i den primære svulsten, men har unngått påvisning ved standard vevsbiopsiteknikker.

En direkte analyse av CTC kan gi viktig tilleggsinformasjon for å hindre pasienter fra upassende, kostbare behandlinger og skadelige bivirkninger.

I flere år har AXL-proteinet, en tyrosinkinasereseptor, dukket opp som et nytt strategisk mål innen onkologi. Overekspresjon av AXL er ofte identifisert hos pasienter med adenokarsinom i bukspyttkjertelen. AXL er medlem av Tyro3-Axl-Mer-familien, som ligandproteinet Gas-6 (vekststoppspesifikk). En aktivering av Gas6/AXL-signalveien resulterer i aktivering av flere effektorveier som RAS/RAF/MEK/ERK eller PI3K/AKT og er assosiert med blant annet tumorcellevekst og overlevelse, metastatisk dannelse og spredning, Epitel-til-mesenkymal overgang (EMT) eller medikamentresistens. Det har vist seg klinisk at AXL-proteinet er en faktor for dårlig prognose og motstand mot referansebehandlinger (strålebehandling, kjemoterapi eller målrettet terapi). Derfor har mange terapeutiske strategier blitt foreslått og utviklet for å hemme AXL-banen, alt fra kjemiske molekyler, blokkering av kinaseaktiviteten og derfor de underliggende signalveiene, til nukleotidaptamerer, AXL-fusjonsproteiner og monoklonale antistoffer.

Bukspyttkjerteladenokarsinom, den fjerde ledende blant kreftrelaterte dødsfall, forblir blant kreftformer med svært dårlig prognose og representerer derfor en stor terapeutisk utfordring. Median total overlevelse er 11,1 måneder etter optimal behandling (FOLFIRINOX). Den kliniske relevansen og det onkogene potensialet til AXL i progresjonen av forskjellige typer svulster har i stor grad blitt påvist. Faktisk har 50 % til 75 % av bukspyttkjerteladenokarsinomprøvene overekspresjon av AXL og ekspresjonsnivået av AXL er korrelert med kliniske parametere som indikerer tumoraggressivitet og dårlig prognose som frekvens av fjernmetastaser eller overlevelse.

I denne sammenhengen har LCCRH-laboratoriet, som har spesialisert seg på deteksjon og analyse av CTC-er i 20 år, utviklet en CTC-AXL-deteksjonstest ved bruk av CellSearch®-systemet. CellSearch®-systemet er den eneste metoden godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for påvisning av CTC i tykktarms-, bryst- og metastaserende prostatakreft. I tillegg har LCCRH patent på en annen teknologi for deteksjon og karakterisering av levende og funksjonelle CTC-er, kalt EPIDROP. Implementeringen av AXL-forskningen er allerede gjort for AXL-merking på CTC-er i EPIDROP, samt visualisering av AXL-spalting av levende CTC.

Takket være denne unike funksjonstesten av CTC-er, er det lett å forestille seg å tilby et onkologisk 'onkogram' ved å teste i sanntid effektiviteten til medikamenter på CTC og personlig medisin til pasienter.

Dette sanntids flytende biopsiforslaget på funksjonelle CTC-er er ganske nyskapende innen onkologi.

Til dags dato er det ingen studier på studiet av funksjonelle CTC relatert til AXL.

Hovedmål:

- Evaluer samsvaret til CTC-AXL-målingen (inkludert) ved hjelp av den innovative EPIDROP-teknikken og CellSearch-teknikken®

Sekundære mål:

• Evaluer nøyaktigheten av CTC-AXL-målingen (inkludert) mellom EPIDROP og CellSearch®
• Vurder graden av samsvar mellom CTC-AXL-måling (inkludert) av EPIDROP og CellSearch®
• Evaluer den totale overlevelsen til pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen basert på antall sirkulerende tumorceller som bærer AXL-markøren målt med EPIDROP eller CellSearch® ved inkludering
• Evaluer den progresjonsfrie overlevelsen til pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen basert på antall sirkulerende tumorceller som bærer AXL-markøren målt med EPIDROP eller CellSearch® ved inkludering
• Dyrk CTC-er fra blodprøven (EDTA 10mL)

• Opprettelse av en enkelt flytende biopsibiobank for kreft i bukspyttkjertelen som kun involverer plasmalagring

  • Studer uttrykket av PD-L1 (ved inkludering) og oppdage CTC-undergruppen som uttrykker PD-L1 ved å bruke EPIDROP og CellSearch®-teknikker;
  • Studer det sirkulerende immunsystemet i denne gruppen av pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen ved å utføre immunologisk analyse på mononukleære blodceller;
  • Bestem om det er en signifikant korrelasjon mellom påvisning av CTC og CTC-PD-L1 og det sirkulerende immunsystemet (T-celler, NK-celler, B-celler, makrofager, immunkontrollpunkter, blodplater);
  • For å vurdere korrelasjonen mellom CTC, CTC-PD-L1 og immunceller og de kliniske resultatene (progresjonsfri overlevelse, total overlevelse) for disse pasientene med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.