Жидкая биопсия и рак поджелудочной железы: обнаружение AXL(+) ЦОК (CTC-AXL-PANC) (CTC-AXL-PANC)

При солидных опухолях после образования и роста первичной опухоли некоторые более агрессивные опухолевые клетки активно отделяются от нее и затем путешествуют по циркулирующему отделу, достигая отдаленных органов (костный мозг - печень - легкое - головной мозг...) и образуют новые очаги или микрометастазы. Эти циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК), ставшие диссеминированными опухолевыми клетками (ДОК), процветают в своей новой среде и могут оставаться бездействующими в течение многих лет после полной резекции первичной опухоли. Из-за не до конца выясненных событий ДОК могут развиваться на месте, вызывая макроскопические метастазы, но также снова присоединяются к циркулирующему компартменту в форме ЦОК, роятся, колонизируют другие органы и вызывают вторичные метастазы.

Обнаружение ЦОК в крови очень актуально для оценки прогрессирования опухоли, но также многообещающе с точки зрения прогноза онкологического заболевания и последующего терапевтического наблюдения. Этот новый подход, впервые опубликованный в 2010 году под названием жидкостная биопсия, определяется как неинвазивный анализ крови, чрезвычайно чувствительный, достижимый в режиме реального времени и позволяющий анализировать ЦОК.

В настоящее время выбор таргетной терапии для данного пациента осуществляется после анализа первичной опухоли на экспрессию и/или геномный статус конкретных молекулярных мишеней.

Многие исследования показывают, что метастатические клетки имеют фенотипические и генотипические характеристики, отличные от характеристик большинства первичных опухолей. Это можно объяснить либо тем, что метастатические клетки приобретают новые геномные навыки с течением времени, либо тем, что подмножество метастатических субклонов уже существует в первичной опухоли, но не обнаруживается стандартными методами биопсии ткани.

Прямой анализ ЦОК может предоставить важную дополнительную информацию для предотвращения неподходящего, дорогостоящего лечения и вредных побочных эффектов у пациентов.

В течение нескольких лет белок AXL, рецептор тирозинкиназы, стал новой стратегической мишенью в онкологии. Повышенная экспрессия AXL часто выявляется у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. AXL является членом семейства Tyro3-Axl-Mer, как и его белок-лиганд Gas-6 (специфический для остановки роста). Активация сигнального пути Gas6/AXL приводит к активации нескольких эффекторных путей, таких как RAS/RAF/MEK/ERK или PI3K/AKT, и связана, среди прочего, с ростом и выживанием опухолевых клеток, образованием и распространением метастазов. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) или лекарственная устойчивость. Клинически было показано, что белок AXL является фактором плохого прогноза и резистентности к эталонным методам лечения (лучевая терапия, химиотерапия или таргетная терапия). Таким образом, было предложено и разработано множество терапевтических стратегий для ингибирования пути AXL, начиная от химических молекул, блокирующих его киназную активность и, следовательно, основные сигнальные пути, до нуклеотидных аптамеров, слитых белков AXL и моноклональных антител.

Аденокарцинома поджелудочной железы, занимающая 4-е место среди смертей, связанных с раком, остается среди онкологических заболеваний с очень плохим прогнозом и, таким образом, представляет собой серьезную терапевтическую проблему. Медиана общей выживаемости составляет 11,1 месяца после оптимального лечения (FOLFIRINOX). Клиническая значимость и онкогенный потенциал AXL в прогрессировании различных типов опухолей в значительной степени подтверждены. Действительно, от 50% до 75% образцов аденокарциномы поджелудочной железы имеют сверхэкспрессию AXL, а уровень экспрессии AXL коррелирует с клиническими параметрами, указывающими на агрессивность опухоли и неблагоприятный прогноз, такие как частота отдаленных метастазов или выживаемость.

В связи с этим лаборатория LCCRH, специализирующаяся на обнаружении и анализе ЦКО в течение 20 лет, разработала тест на обнаружение ЦКО-AXL с использованием системы CellSearch®. Система CellSearch® — единственный метод, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для обнаружения ЦОК при колоректальном раке, раке молочной железы и метастатическом раке предстательной железы. Кроме того, LCCRH владеет патентом на другую технологию обнаружения и характеристики живых и функциональных ЦОК, называемую EPIDROP. Внедрение исследования AXL уже выполнено для мечения AXL на ЦОК в EPIDROP, а также для визуализации расщепления AXL живыми ЦОК.

Благодаря этому уникальному функциональному тесту ЦОК легко представить онкологическую «онкограмму», проверяя в режиме реального времени эффективность лекарств на ЦОК и персонализированную медицину для пациентов.

Это предложение жидкостной биопсии в режиме реального времени на функциональных ЦОК является весьма инновационным в онкологии.

На сегодняшний день нет исследований по изучению функциональных ЦОК, связанных с AXL.

Основная цель:

- Оцените соответствие измерения CTC-AXL (включительно) с помощью инновационной методики EPIDROP и методики CellSearch®

Второстепенные цели:

• Оцените точность измерения CTC-AXL (включительно) между EPIDROP и CellSearch®
• Оцените степень совпадения результатов измерений CTC-AXL (включительно) с помощью EPIDROP и CellSearch®.
• Оцените общую выживаемость пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы на основе количества циркулирующих опухолевых клеток, несущих маркер AXL, измеренных с помощью EPIDROP или CellSearch® при включении.
• Оценить выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы на основе количества циркулирующих опухолевых клеток, несущих маркер AXL, измеренного с помощью EPIDROP или CellSearch® при включении.
• Посев ЦОК из образца крови (ЭДТА 10 мл)

• Создание единого биобанка жидкой биопсии рака поджелудочной железы с использованием только хранения плазмы

  • Изучите экспрессию PD-L1 (при включении) и определите подгруппу ЦОК, экспрессирующую PD-L1, с помощью методов EPIDROP и CellSearch®;
  • Изучить циркулирующую иммунную систему в этой когорте пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, выполнив иммунологический анализ мононуклеарных клеток крови;
  • Определите, существует ли значительная корреляция между обнаружением ЦОК и ЦОК-PD-L1 и циркулирующей иммунной системой (Т-клетки, NK-клетки, В-клетки, макрофаги, иммунные контрольные точки, тромбоциты);
  • Оценить корреляцию между CTC, CTC-PD-L1 и иммунными клетками и клиническими исходами (выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость) у этих пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.