Flüssigbiopsie und Bauchspeicheldrüsenkrebs: Nachweis von AXL(+)-CTCs (CTC-AXL-PANC) (CTC-AXL-PANC)

Bei soliden Krebsarten lösen sich nach der Bildung und dem Wachstum des Primärtumors einige aggressivere Tumorzellen aktiv von ihm und wandern dann durch das zirkulierende Kompartiment, um entfernte Organe (Knochenmark – Leber – Lunge – Gehirn…) zu erreichen und neue Herde zu bilden oder Mikrometastasen. Diese zirkulierenden Tumorzellen (CTCs), die zu disseminierten Tumorzellen (DTCs) geworden sind, gedeihen in ihrer neuen Umgebung und können viele Jahre nach der vollständigen Resektion des Primärtumors inaktiv bleiben. Aufgrund nicht vollständig aufgeklärter Ereignisse können sich DTCs vor Ort entwickeln und zu makroskopischen Metastasen führen, sich aber auch in Form von CTCs wieder dem zirkulierenden Kompartiment anschließen, ausschwärmen, andere Organe besiedeln und sekundäre Metastasen verursachen.

Der Nachweis von CTCs im Blut ist sehr relevant für die Beurteilung der Tumorprogression, aber auch vielversprechend in Bezug auf die Prognose von Krebserkrankungen und die therapeutische Nachsorge. Dieser neue Ansatz, der erstmals 2010 unter dem Begriff Flüssigbiopsie veröffentlicht wurde, wird daher als nicht-invasiver Bluttest definiert, der äußerst empfindlich ist, in Echtzeit durchführbar ist und die Analyse von CTCs ermöglicht.

Gegenwärtig erfolgt die Auswahl zielgerichteter Therapien für einen bestimmten Patienten nach der Analyse des Primärtumors auf Expression und/oder genomischen Status spezifischer molekularer Ziele.

Viele Studien zeigen, dass metastatische Zellen phänotypische und genotypische Eigenschaften aufweisen, die sich von denen der meisten Primärtumoren unterscheiden. Dies kann erklärt werden, entweder weil metastatische Zellen im Laufe der Zeit neue genomische Fähigkeiten erwerben oder weil eine Untergruppe von metastatischen Subklonen bereits im Primärtumor existiert, aber der Erkennung durch Standard-Gewebebiopsietechniken entgangen ist.

Eine direkte Analyse von CTCs könnte wichtige zusätzliche Informationen liefern, um Patienten vor unangemessenen, kostspieligen Behandlungen und schädlichen Nebenwirkungen zu schützen.

Seit einigen Jahren hat sich das AXL-Protein, ein Tyrosinkinase-Rezeptor, als neues strategisches Ziel in der Onkologie herauskristallisiert. Bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas wurde häufig eine Überexpression von AXL festgestellt. AXL ist ein Mitglied der Tyro3-Axl-Mer-Familie, wie sein Ligandenprotein Gas-6 (Wachstumshemmungs-spezifisch). Eine Aktivierung des Gas6/AXL-Signalwegs führt zur Aktivierung mehrerer Effektorwege wie RAS/RAF/MEK/ERK oder PI3K/AKT und steht unter anderem im Zusammenhang mit Tumorzellwachstum und -überleben, Metastasenbildung und -verbreitung, Übergang vom Epithel zum Mesenchym (EMT) oder Arzneimittelresistenzen. Es wurde klinisch gezeigt, dass das AXL-Protein ein Faktor für eine schlechte Prognose und Resistenz gegenüber Referenzbehandlungen (Strahlentherapie, Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie) ist. Daher wurden viele therapeutische Strategien vorgeschlagen und entwickelt, um den AXL-Weg zu hemmen, die von chemischen Molekülen, die seine Kinaseaktivität und damit die zugrunde liegenden Signalwege blockieren, bis hin zu Nukleotid-Aptameren, AXL-Fusionsproteinen und monoklonalen Antikörpern reichen.

Das Adenokarzinom des Pankreas, die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache, gehört nach wie vor zu den Krebsarten mit sehr schlechter Prognose und stellt daher eine große therapeutische Herausforderung dar. Das mediane Gesamtüberleben beträgt 11,1 Monate nach optimaler Behandlung (FOLFIRINOX). Die klinische Relevanz und das onkogene Potenzial von AXL bei der Progression verschiedener Tumorarten sind weitgehend belegt. Tatsächlich weisen 50 % bis 75 % der Pankreas-Adenokarzinom-Proben eine Überexpression von AXL auf, und das Expressionsniveau von AXL korreliert mit klinischen Parametern, die eine Tumoraggressivität und eine schlechte Prognose wie die Häufigkeit von Fernmetastasen oder das Überleben anzeigen.

In diesem Zusammenhang hat das LCCRH-Labor, das sich seit 20 Jahren auf den Nachweis und die Analyse von CTCs spezialisiert hat, einen CTC-AXL-Nachweistest mit dem CellSearch®-System entwickelt. Das CellSearch®-System ist die einzige von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Methode zum Nachweis von CTC bei Dickdarm-, Brust- und metastasierendem Prostatakrebs. Darüber hinaus hält das LCCRH ein Patent für eine weitere Technologie zur Erkennung und Charakterisierung von lebenden und funktionsfähigen CTCs namens EPIDROP. Die Umsetzung der AXL-Forschung erfolgt bereits für die AXL-Markierung auf CTCs in EPIDROP sowie die Visualisierung der AXL-Spaltung durch Live-CTC.

Dank dieses einzigartigen Funktionstests von CTCs ist es leicht vorstellbar, ein onkologisches „Onkogramm“ anzubieten, indem die Wirksamkeit von Medikamenten auf CTCs und personalisierte Medizin für Patienten in Echtzeit getestet wird.

Dieser Echtzeit-Flüssigbiopsie-Vorschlag für funktionelle CTCs ist ziemlich innovativ in der Onkologie.

Bisher gibt es keine Studien zur Untersuchung von funktionellen CTCs im Zusammenhang mit AXL.

Hauptziel:

- Bewerten Sie die Übereinstimmung der CTC-AXL-Messung (inklusive) mit der innovativen EPIDROP-Technik und der CellSearch-Technik®

Sekundäre Ziele:

• Bewerten Sie die Genauigkeit der CTC-AXL-Messung (inklusive) zwischen EPIDROP und CellSearch®
• Beurteilen Sie den Grad der Übereinstimmung zwischen der CTC-AXL-Messung (einschließlich) durch EPIDROP und CellSearch®
• Bewerten Sie das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs basierend auf der Anzahl zirkulierender Tumorzellen, die den AXL-Marker tragen, gemessen mit EPIDROP oder CellSearch® bei der Aufnahme
• Bewerten Sie das progressionsfreie Überleben von Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs basierend auf der Anzahl zirkulierender Tumorzellen, die den AXL-Marker tragen, gemessen mit EPIDROP oder CellSearch® bei Aufnahme
• Kultivieren Sie CTCs aus der Blutprobe (EDTA 10 ml)

• Schaffung einer einzigen Flüssigbiopsie-Biobank für Bauchspeicheldrüsenkrebs, die nur die Plasmalagerung umfasst

  • Untersuchen Sie die Expression von PD-L1 (bei Aufnahme) und erkennen Sie die CTC-Untergruppe, die PD-L1 exprimiert, mithilfe von EPIDROP- und CellSearch®-Techniken;
  • Untersuchen Sie das zirkulierende Immunsystem in dieser Kohorte von Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs, indem Sie eine immunologische Analyse an mononukleären Blutzellen durchführen;
  • Bestimmen Sie, ob eine signifikante Korrelation zwischen dem Nachweis von CTC und CTC-PD-L1 und dem zirkulierenden Immunsystem (T-Zellen, NK-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, Immun-Checkpoints, Blutplättchen) besteht;
  • Bewertung der Korrelation zwischen CTC, CTC-PD-L1 und Immunzellen und den klinischen Ergebnissen (progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben) dieser Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs.