Vloeibare biopsie en alvleesklierkanker: detectie van AXL(+) CTC's (CTC-AXL-PANC) (CTC-AXL-PANC)

Bij solide kankers, na de vorming en groei van de primaire tumor, maken enkele agressievere tumorcellen zich er actief van los en reizen vervolgens door het circulerende compartiment om verre organen te bereiken (beenmerg - lever - long - hersenen ...) en vormen nieuwe foci of micro-metastasen. Deze circulerende tumorcellen (CTC's) die gedissemineerde tumorcellen (DTC's) zijn geworden, gedijen in hun nieuwe omgeving en kunnen vele jaren slapend blijven na de volledige resectie van de primaire tumor. Als gevolg van niet volledig opgehelderde gebeurtenissen kunnen DTC's zich ter plaatse ontwikkelen en aanleiding geven tot macroscopische metastasen, maar zich ook weer voegen in het circulerende compartiment in de vorm van CTC's, zwermen, andere organen koloniseren en secundaire metastasen veroorzaken.

Het detecteren van CTC's in het bloed is zeer relevant voor het beoordelen van tumorprogressie, maar ook veelbelovend in termen van kankerprognose en therapeutische follow-up. Deze nieuwe benadering, voor het eerst gepubliceerd in 2010 onder de term vloeibare biopsie, wordt daarom gedefinieerd als een niet-invasieve bloedtest, uiterst gevoelig, real-time uitvoerbaar en die de analyse van CTC's mogelijk maakt.

Momenteel wordt de keuze van gerichte therapieën voor een bepaalde patiënt gemaakt na analyse van de primaire tumor op expressie en/of genomische status van specifieke moleculaire doelwitten.

Veel onderzoeken tonen aan dat metastatische cellen fenotypische en genotypische kenmerken hebben die verschillen van die van de meeste primaire tumoren. Dit kan worden verklaard doordat metastatische cellen in de loop van de tijd nieuwe genomische vaardigheden verwerven, of omdat een subset van metastatische subkloon reeds bestaat binnen de primaire tumor, maar is ontsnapt aan detectie door standaard weefselbiopsietechnieken.

Een directe analyse van CTC's zou belangrijke aanvullende informatie kunnen opleveren om te voorkomen dat patiënten ongepaste, dure behandelingen en schadelijke bijwerkingen krijgen.

Sinds enkele jaren is het AXL-eiwit, een tyrosinekinasereceptor, naar voren gekomen als een nieuw strategisch doelwit in de oncologie. Overexpressie van AXL is vaak vastgesteld bij patiënten met pancreasadenocarcinoom. AXL is een lid van de Tyro3-Axl-Mer-familie, net als zijn ligand-eiwit Gas-6 (specifiek voor groeistop). Een activering van de Gas6/AXL-signaalroute resulteert in de activering van verschillende effectorroutes zoals RAS/RAF/MEK/ERK of PI3K/AKT en wordt onder andere in verband gebracht met de groei en overleving van tumorcellen, metastatische vorming en verspreiding, Epitheel-naar-mesenchymale overgang (EMT) of geneesmiddelresistenties. Het is klinisch aangetoond dat het AXL-eiwit een factor is van een slechte prognose en weerstand tegen referentiebehandelingen (radiotherapie, chemotherapie of gerichte therapie). Er zijn dus veel therapeutische strategieën voorgesteld en ontwikkeld om de AXL-route te remmen, variërend van chemische moleculen, die de kinase-activiteit en dus de onderliggende signaalroutes blokkeren, tot nucleotide aptameren, AXL-fusie-eiwitten en monoklonale antilichamen.

Adenocarcinoom van de alvleesklier, de 4e belangrijkste sterfgevallen door kanker, blijft een van de kankers met een zeer slechte prognose en vormt dus een grote therapeutische uitdaging. De mediane totale overleving is 11,1 maanden na optimale behandeling (FOLFIRINOX). De klinische relevantie en het oncogene potentieel van AXL bij de progressie van verschillende soorten tumoren zijn grotendeels bewezen. Inderdaad, 50% tot 75% van de pancreasadenocarcinoommonsters hebben overexpressie van AXL en het expressieniveau van AXL is gecorreleerd met klinische parameters die wijzen op tumoragressiviteit en slechte prognose, zoals de frequentie van metastasen op afstand of de overleving.

In dit kader heeft het LCCRH-lab, dat al 20 jaar gespecialiseerd is in de detectie en analyse van CTC's, een CTC-AXL-detectietest ontwikkeld met behulp van het CellSearch®-systeem. Het CellSearch®-systeem is de enige methode die is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de detectie van CTC bij colorectale kanker, borstkanker en uitgezaaide prostaatkanker. Daarnaast heeft de LCCRH een patent op een andere technologie voor de detectie en karakterisering van levende en functionele CTC's, genaamd EPIDROP. De implementatie van het AXL-onderzoek is al gedaan voor AXL-labeling op CTC's in EPIDROP, evenals de visualisatie van de AXL-splitsing door live CTC.

Dankzij deze unieke functionele test van CTC's is het gemakkelijk voor te stellen om een ​​oncologisch 'oncogram' aan te bieden door in realtime de effectiviteit van geneesmiddelen op CTC's en gepersonaliseerde geneeskunde aan patiënten te testen.

Dit real-time vloeibare biopsievoorstel op functionele CTC's is vrij innovatief in de oncologie.

Tot op heden zijn er geen studies over de studie van functionele CTC's gerelateerd aan AXL.

Hoofddoel:

- Evalueer de concordantie van de CTC-AXL-meting (inclusief) door de innovatieve EPIDROP-techniek en de CellSearch-techniek®

Secundaire doelstellingen:

• Evalueer de nauwkeurigheid van de CTC-AXL-meting (inclusief) tussen EPIDROP en CellSearch®
• Beoordeel de mate van overeenkomst tussen CTC-AXL-meting (inclusief) door EPIDROP en CellSearch®
• Evalueer de algehele overleving van patiënten met uitgezaaide alvleesklierkanker op basis van het aantal circulerende tumorcellen die de AXL-marker dragen, gemeten door EPIDROP of CellSearch® bij opname
• Evalueer de progressievrije overleving van patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker op basis van het aantal circulerende tumorcellen die de AXL-marker dragen, gemeten door EPIDROP of CellSearch® bij opname
• Kweek CTC's uit het bloedmonster (EDTA 10 ml)

• Oprichting van een enkele biobank voor vloeibare biopsie voor alvleesklierkanker met alleen plasmaopslag

  • Bestudeer de expressie van PD-L1 (bij opname) en detecteer de CTC-subgroep die PD-L1 tot expressie brengt met behulp van EPIDROP- en CellSearch®-technieken;
  • Bestudeer het circulerende immuunsysteem in dit cohort van patiënten met uitgezaaide pancreaskanker door immunologische analyse uit te voeren op mononucleaire bloedcellen;
  • Bepaal of er een significante correlatie bestaat tussen de detectie van CTC en CTC-PD-L1 en het circulerende immuunsysteem (T-cellen, NK-cellen, B-cellen, macrofagen, immuuncontrolepunten, bloedplaatjes);
  • Om de correlatie tussen CTC, CTC-PD-L1 en immuuncellen en de klinische uitkomsten (progressievrije overleving, algehele overleving) van deze patiënten met uitgezaaide alvleesklierkanker te beoordelen.