リキッドバイオプシーと膵臓がん: AXL(+) CTC の検出 (CTC-AXL-PANC) (CTC-AXL-PANC)

固形がんでは、原発腫瘍の形成と成長の後、より攻撃的な腫瘍細胞が積極的にそこから離れ、循環コンパートメントを通って移動し、離れた臓器 (骨髄 - 肝臓 - 肺 - 脳など) に到達し、新しい病巣を構成します。微小転移。 播種性腫瘍細胞 (DTC) になったこれらの循環腫瘍細胞 (CTC) は、新しい環境で繁栄し、原発腫瘍の完全切除後も何年も休眠状態にある可能性があります。 完全には解明されていない事象のため、DTC はその場で発生して巨視的な転移を引き起こす可能性がありますが、CTC の形で循環コンパートメントに再び結合し、群がり、他の臓器にコロニーを形成し、二次転移を引き起こすこともあります。

血中の CTC を検出することは、腫瘍の進行を評価するのに非常に重要ですが、がん疾患の予後と治療のフォローアップの点でも有望です。 リキッドバイオプシーという用語で 2010 年に初めて公開されたこの新しいアプローチは、したがって、非常に感度が高く、リアルタイムで達成でき、CTC の分析を可能にする非侵襲的な血液検査として定義されています。

現在、特定の患者に対する標的療法の選択は、特定の分子標的の発現および/またはゲノム状態について原発腫瘍を分析した後に行われます。

多くの研究は、転移細胞がほとんどの原発腫瘍のものとは異なる表現型および遺伝子型の特徴を持っていることを示しています。 これは、転移細胞が時間の経過とともに新しいゲノムスキルを獲得するため、または転移サブクローンのサブセットが原発腫瘍内に事前に存在するが、標準的な組織生検技術による検出を逃れたためのいずれかで説明できます。

CTC の直接分析は、患者が不適切で費用のかかる治療や有害な副作用を防ぐための重要な追加情報を提供する可能性があります。

数年間、チロシンキナーゼ受容体である AXL タンパク質は、腫瘍学における新しい戦略的標的として浮上してきました。 AXL の過剰発現は、膵臓腺癌の患者で頻繁に確認されています。 AXL は Tyro3-Axl-Mer ファミリーのメンバーであり、そのリガンドタンパク質である Gas-6 (成長停止特異的) と同様です。 Gas6/AXL シグナル伝達経路の活性化は、RAS/RAF/MEK/ERK または PI3K/AKT などのいくつかのエフェクター経路の活性化をもたらし、とりわけ、腫瘍細胞の増殖と生存、転移の形成と播種に関連しています。上皮間葉転換 (EMT) または薬剤耐性。 AXLタンパク質は、予後不良の要因であり、参照治療（放射線療法、化学療法、または標的療法）への耐性であることが臨床的に示されています。 したがって、AXL 経路を阻害するための多くの治療戦略が提案され、開発されてきました。その範囲は、化学分子からそのキナーゼ活性をブロックし、それによって根底にあるシグナル伝達経路をブロックし、ヌクレオチド アプタマー、AXL 融合タンパク質、およびモノクローナル抗体にまで及びます。

膵臓腺癌は、癌関連死の第 4 位であり、予後が非常に悪い癌の 1 つであり、治療上の大きな課題となっています。 最適な治療 (FOLFIRINOX) 後の全生存期間の中央値は 11.1 か月です。 さまざまなタイプの腫瘍の進行におけるAXLの臨床的関連性と発癌性の可能性は、大部分が証明されています。 実際、膵臓腺癌サンプルの 50% ～ 75% で AXL が過剰発現しており、AXL の発現レベルは、腫瘍の攻撃性や遠隔転移の頻度や生存率などの予後不良を示す臨床パラメータと相関しています。

これに関連して、20 年間 CTC の検出と分析を専門としてきた LCCRH ラボは、CellSearch® システムを使用した CTC-AXL 検出テストを開発しました。 CellSearch® システムは、結腸直腸癌、乳癌、および転移性前立腺癌における CTC の検出のために食品医薬品局 (FDA) によって承認された唯一の方法です。 さらに、LCCRH は、EPIDROP と呼ばれる、生きた CTC と機能する CTC の検出と特性評価のための別の技術の特許を保有しています。 AXL研究の実装は、EPIDROPのCTCでのAXL標識、およびライブCTCによるAXL切断の可視化のためにすでに行われています。

CTC のこのユニークな機能テストのおかげで、CTC に対する薬物の有効性と患者への個別化医療をリアルタイムでテストすることによって、腫瘍学の「オンコグラム」を提供することは容易に想像できます。

機能的 CTC に関するこのリアルタイム リキッドバイオプシーの提案は、腫瘍学において非常に革新的です。

今日まで、AXL に関連する機能的 CTC の研究に関する研究はありません。

第一目的：

-革新的なEPIDROP技術とCellSearch技術®によるCTC-AXL測定（包括的）の一致を評価する

副次的な目的:

• EPIDROP と CellSearch® の間の CTC-AXL 測定 (包括的) の精度を評価します
• EPIDROP と CellSearch® による CTC-AXL 測定 (包括的) 間の一致度を評価します
• 転移性膵臓がん患者の全生存率を、組み入れ時に EPIDROP または CellSearch® によって測定された AXL マーカーを持つ循環腫瘍細胞の数に基づいて評価します
• 組み入れ時にEPIDROPまたはCellSearch®によって測定されたAXLマーカーを持つ循環腫瘍細胞の数に基づいて、転移性膵臓がん患者の無増悪生存期間を評価します
• 血液サンプルからの CTC の培養 (EDTA 10mL)

• 血漿保存のみの膵臓がん単一リキッドバイオプシーバイオバンクの構築

  • PD-L1 の発現を調べ (包含時)、EPIDROP および CellSearch® 技術を使用して PD-L1 を発現する CTC サブグループを検出します。
  • 血中単核細胞の免疫学的分析を行うことにより、この転移性膵臓がん患者コホートの循環免疫系を研究します。
  • CTC および CTC-PD-L1 の検出と循環免疫系 (T 細胞、NK 細胞、B 細胞、マクロファージ、免疫チェックポイント、血小板) との間に有意な相関関係があるかどうかを判断します。
  • CTC、CTC-PD-L1、および免疫細胞と、これらの転移性膵臓がん患者の臨床転帰 (無増悪生存期間、全生存期間) との相関関係を評価すること。