Flytande biopsi och bukspottkörtelcancer: Detektion av AXL(+) CTC (CTC-AXL-PANC) (CTC-AXL-PANC)

I solida cancerformer, efter bildandet och tillväxten av den primära tumören, lossnar några mer aggressiva tumörceller aktivt från den och reser sedan genom det cirkulerande utrymmet för att nå avlägsna organ (benmärg - lever - lunga - hjärna...) och bildar nya foci eller mikrometastaser. Dessa cirkulerande tumörceller (CTC) som har blivit spridda tumörceller (DTC) frodas i sina nya miljöer och kan förbli vilande i många år efter fullständig resektion av den primära tumören. På grund av händelser som inte är helt klarlagda kan DTC utvecklas på platsen och ge upphov till makroskopiska metastaser men också förena sig med det cirkulerande utrymmet i form av CTC, svärma, kolonisera andra organ och orsaka sekundära metastaser.

Att upptäcka CTC i blodet är mycket relevant för att bedöma tumörprogression men också lovande när det gäller prognos för cancersjukdomar och terapeutisk uppföljning. Detta nya tillvägagångssätt, som publicerades för första gången 2010 under termen flytande biopsi, definieras därför som ett icke-invasivt blodprov, extremt känsligt, uppnåeligt i realtid och som möjliggör analys av CTC.

För närvarande görs valet av riktade terapier för en given patient efter att ha analyserat den primära tumören för uttryck och/eller genomisk status för specifika molekylära mål.

Många studier visar att metastaserande celler har fenotypiska och genotypiska egenskaper som skiljer sig från de hos de flesta av den primära tumören. Detta kan förklaras antingen på grund av att metastaserande celler förvärvar nya genomiska färdigheter med tiden, eller på grund av att en undergrupp av metastaserande subkloner redan existerar inom den primära tumören men har undgått upptäckt med vanliga vävnadsbiopsitekniker.

En direkt analys av CTC kan ge viktig ytterligare information för att förhindra patienter från olämpliga, kostsamma behandlingar och skadliga biverkningar.

Under flera år har AXL-proteinet, en tyrosinkinasreceptor, dykt upp som ett nytt strategiskt mål inom onkologi. Överuttryck av AXL har ofta identifierats hos patienter med pankreasadenokarcinom. AXL är en medlem av Tyro3-Axl-Mer-familjen, liksom dess ligandprotein Gas-6 (tillväxtstoppspecifik). En aktivering av Gas6/AXL-signalvägen resulterar i aktivering av flera effektorvägar som RAS/RAF/MEK/ERK eller PI3K/AKT och är associerad med bland annat tumörcelltillväxt och överlevnad, metastasbildning och spridning, Epitel-till-mesenkymal övergång (EMT) eller läkemedelsresistens. Det har visats kliniskt att AXL-proteinet är en faktor för dålig prognos och resistens mot referensbehandlingar (strålbehandling, kemoterapi eller riktad terapi). Sålunda har många terapeutiska strategier föreslagits och utvecklats för att hämma AXL-vägen, allt från kemiska molekyler, blockering av dess kinasaktivitet och därför de underliggande signalvägarna, till nukleotidaptamerer, AXL-fusionsproteiner och monoklonala antikroppar.

Adenokarcinom i bukspottkörteln, den fjärde ledande av cancerrelaterade dödsfall, kvarstår bland cancerformer med mycket dålig prognos och utgör således en stor terapeutisk utmaning. Medianöverlevnaden är 11,1 månader efter optimal behandling (FOLFIRINOX). Den kliniska relevansen och onkogena potentialen av AXL i utvecklingen av olika typer av tumörer har till stor del bevisats. Faktum är att 50 % till 75 % av pankreasadenokarcinomproverna har överuttryck av AXL och nivån av uttryck av AXL är korrelerad med kliniska parametrar som indikerar tumöraggressivitet och dålig prognos såsom frekvens av fjärrmetastaser eller överlevnad.

I detta sammanhang har LCCRH-labbet, som har specialiserat sig på detektering och analys av CTC i 20 år, utvecklat ett CTC-AXL-detektionstest med hjälp av CellSearch®-systemet. CellSearch®-systemet är den enda metoden som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för detektering av CTC i kolorektal, bröst- och metastaserande prostatacancer. Dessutom har LCCRH patent på en annan teknologi för detektering och karakterisering av levande och funktionella CTC, kallad EPIDROP. Implementeringen av AXL-forskningen är redan gjord för AXL-märkning på CTCs i EPIDROP samt visualisering av AXL-klyvningen av levande CTC.

Tack vare detta unika funktionella test av CTC är det lätt att föreställa sig att erbjuda ett onkologiskt "onkogram" genom att i realtid testa effektiviteten av läkemedel på CTC och personlig medicin till patienter.

Detta förslag till flytande biopsi i realtid på funktionella CTC är ganska innovativt inom onkologi.

Hittills finns det inga studier om studier av funktionella CTCs relaterade till AXL.

Huvudmål:

- Utvärdera överensstämmelsen mellan CTC-AXL-mätningen (inklusive) med den innovativa EPIDROP-tekniken och CellSearch-tekniken®

Sekundära mål:

• Utvärdera noggrannheten för CTC-AXL-mätningen (inklusive) mellan EPIDROP och CellSearch®
• Bedöm graden av överensstämmelse mellan CTC-AXL-mätning (inklusive) av EPIDROP och CellSearch®
• Utvärdera den totala överlevnaden för patienter med metastaserad pankreascancer baserat på antalet cirkulerande tumörceller som bär AXL-markören mätt med EPIDROP eller CellSearch® vid inkludering
• Utvärdera den progressionsfria överlevnaden för patienter med metastaserad pankreascancer baserat på antalet cirkulerande tumörceller som bär AXL-markören mätt med EPIDROP eller CellSearch® vid inkludering
• Odla CTC från blodprovet (EDTA 10mL)

• Skapande av en enda flytande biopsibiobank för bukspottkörtelcancer som endast involverar plasmalagring

  • Studera uttrycket av PD-L1 (vid inkludering) och detektera CTC-undergruppen som uttrycker PD-L1 med EPIDROP och CellSearch®-tekniker;
  • Studera det cirkulerande immunsystemet i denna kohort av patienter med metastaserad pankreascancer genom att utföra immunologisk analys på mononukleära blodceller;
  • Bestäm om det finns en signifikant korrelation mellan detektionen av CTC och CTC-PD-L1 och det cirkulerande immunsystemet (T-celler, NK-celler, B-celler, makrofager, immunkontrollpunkter, blodplättar);
  • Att bedöma korrelationen mellan CTC, CTC-PD-L1 och immunceller och de kliniska resultaten (progressionsfri överlevnad, total överlevnad) för dessa patienter med metastaserad pankreascancer.