Biopsia líquida y cáncer de páncreas: detección de CTC AXL(+) (CTC-AXL-PANC) (CTC-AXL-PANC)

En los cánceres sólidos, tras la formación y crecimiento del tumor primario, algunas células tumorales más agresivas se desprenden activamente de él y luego viajan a través del compartimento circulante para llegar a órganos distantes (médula ósea - hígado - pulmón - cerebro…) y constituir nuevos focos o micro-metástasis. Estas células tumorales circulantes (CTC) que se han convertido en células tumorales diseminadas (DTC) prosperan en sus nuevos entornos y pueden permanecer latentes durante muchos años después de la resección completa del tumor primario. Debido a eventos no completamente dilucidados, los CDT pueden desarrollarse en el sitio dando lugar a metástasis macroscópicas pero también unirse nuevamente al compartimento circulante en forma de CTC, enjambrar, colonizar otros órganos y causar metástasis secundarias.

La detección de CTC en la sangre es muy relevante para evaluar la progresión del tumor, pero también es prometedora en términos de pronóstico de la enfermedad del cáncer y seguimiento terapéutico. Este nuevo enfoque, publicado por primera vez en 2010 bajo el término de biopsia líquida, se define por tanto como un análisis de sangre no invasivo, extremadamente sensible, realizable en tiempo real y que permite el análisis de CTC.

Actualmente, la elección de terapias dirigidas para un paciente determinado se realiza después de analizar el tumor primario para determinar la expresión y/o el estado genómico de dianas moleculares específicas.

Muchos estudios muestran que las células metastásicas tienen características fenotípicas y genotípicas distintas de las de la mayoría del tumor primario. Esto puede explicarse porque las células metastásicas adquieren nuevas habilidades genómicas con el tiempo o porque un subconjunto de subclones metastásicos preexiste dentro del tumor primario pero ha escapado a la detección mediante técnicas estándar de biopsia de tejido.

Un análisis directo de las CTC podría proporcionar información adicional importante para evitar que los pacientes reciban tratamientos costosos e inapropiados y efectos secundarios dañinos.

Desde hace varios años, la proteína AXL, un receptor de tirosina quinasa, se ha convertido en un nuevo objetivo estratégico en oncología. La sobreexpresión de AXL se ha identificado con frecuencia en pacientes con adenocarcinoma pancreático. AXL es miembro de la familia Tyro3-Axl-Mer, al igual que su proteína ligando Gas-6 (específica de detención del crecimiento). Una activación de la vía de señalización Gas6/AXL da como resultado la activación de varias vías efectoras como RAS/RAF/MEK/ERK o PI3K/AKT y está asociada, entre otras cosas, con el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales, la formación y diseminación de metástasis, Transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) o resistencias a fármacos. Se ha demostrado clínicamente que la proteína AXL es un factor de mal pronóstico y de resistencia a los tratamientos de referencia (radioterapia, quimioterapia o terapia dirigida). Por lo tanto, se han propuesto y desarrollado muchas estrategias terapéuticas para inhibir la vía AXL, que van desde moléculas químicas que bloquean su actividad quinasa y, por lo tanto, las vías de señalización subyacentes, hasta aptámeros de nucleótidos, proteínas de fusión AXL y anticuerpos monoclonales.

El adenocarcinoma de páncreas, la cuarta causa de muertes relacionadas con el cáncer, permanece entre los cánceres de muy mal pronóstico y, por lo tanto, representa un desafío terapéutico importante. La mediana de supervivencia global es de 11,1 meses después del tratamiento óptimo (FOLFIRINOX). La relevancia clínica y potencial oncogénico de AXL en la progresión de diferentes tipos de tumores ha sido ampliamente evidenciada. De hecho, entre el 50 % y el 75 % de las muestras de adenocarcinoma de páncreas tienen sobreexpresión de AXL y el nivel de expresión de AXL se correlaciona con parámetros clínicos que indican la agresividad tumoral y el mal pronóstico, como la frecuencia de metástasis a distancia o la supervivencia.

En este contexto, el laboratorio LCCRH, especializado en la detección y análisis de CTCs desde hace 20 años, ha desarrollado un test de detección de CTC-AXL utilizando el sistema CellSearch®. El sistema CellSearch® es el único método aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la detección de CTC en cáncer colorrectal, de mama y de próstata metastásico. Además, el LCCRH posee una patente de otra tecnología para la detección y caracterización de CTC vivos y funcionales, denominada EPIDROP. La implementación de la investigación de AXL ya se realizó para el etiquetado de AXL en CTC en EPIDROP, así como la visualización de la escisión de AXL por CTC vivo.

Gracias a esta prueba funcional única de las CTC, es fácil imaginar ofrecer un 'oncograma' oncológico probando en tiempo real la eficacia de los medicamentos en las CTC y la medicina personalizada para los pacientes.

Esta propuesta de biopsia líquida en tiempo real sobre CTC funcionales es bastante innovadora en Oncología.

Hasta la fecha, no existen estudios sobre el estudio de CTC funcionales relacionados con AXL.

Objetivo primario:

- Evaluar la concordancia de la medida CTC-AXL (inclusive) por la innovadora técnica EPIDROP y la técnica CellSearch®

Objetivos secundarios:

• Evaluar la precisión de la medición CTC-AXL (inclusive) entre EPIDROP y CellSearch®
• Evaluar el grado de concordancia entre la medición de CTC-AXL (inclusive) por EPIDROP y CellSearch®
• Evaluar la supervivencia general de pacientes con cáncer de páncreas metastásico según la cantidad de células tumorales circulantes que portan el marcador AXL medido por EPIDROP o CellSearch® en el momento de la inclusión
• Evaluar la supervivencia libre de progresión de pacientes con cáncer de páncreas metastásico según la cantidad de células tumorales circulantes que portan el marcador AXL medido por EPIDROP o CellSearch® en el momento de la inclusión
• CTC de cultivo de la muestra de sangre (EDTA 10mL)

• Creación de un biobanco único de biopsia líquida para el cáncer de páncreas que implique únicamente el almacenamiento de plasma

  • Estudie la expresión de PD-L1 (en la inclusión) y detecte el subgrupo CTC que expresa PD-L1 utilizando las técnicas EPIDROP y CellSearch®;
  • Estudie el sistema inmunitario circulante en esta cohorte de pacientes con cáncer de páncreas metastásico mediante la realización de análisis inmunológicos en células mononucleares sanguíneas;
  • Determinar si existe una correlación significativa entre la detección de CTC y CTC-PD-L1 y el sistema inmunológico circulante (células T, células NK, células B, macrófagos, puntos de control inmunológico, plaquetas);
  • Evaluar la correlación entre CTC, CTC-PD-L1 y las células inmunitarias y los resultados clínicos (supervivencia libre de progresión, supervivencia global) de estos pacientes con cáncer de páncreas metastásico.