Testing av tazemetostat i kombinasjon med topotekan og pembrolizumab hos pasienter med tilbakevendende småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som er registrert i primærkohorten må ha SCLC med begrenset eller omfattende sykdom ved diagnose, med tilbakefall ved studiestart med målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1, og med tidligere behandling med platinadublett. Pasienter med omfattende sykdom bør ha fått kjemo-immunterapi. Både platinasensitive og platinaresistente pasienter vil bli inkludert.
• Alder >= 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av pembrolizumab i kombinasjon med tazemetostat og topotekan hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocytter > 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dL eller > 5,6 mmol/L
• Total bilirubin =< 1,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 × ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN

• Kreatinin =< 1,5 institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m^2

  • Merk: Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert (a)PTT =< 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning (CD4-tall på over 250 celler/mcL) innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. De må ikke få profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis de er symptomatisk stabile mens de ikke har steroidbehandling i minst 7 dager.
• Pasienter bør være klasse 2B eller bedre på New York Heart Association Functional Classification.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Effekten av pembrolizumab og tazemetostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi monoklonale antistoffer, EZH2-hemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens ) før studiestart og for varigheten av studiebehandlingen og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter at studiebehandlingen er fullført.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, immunkontrollpunkthemmere eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien. Merk: Pasienter som har hatt palliativ strålebehandling kan inkluderes så lenge de har kommet seg etter eventuelle stråleterapirelaterte bivirkninger (det kan gå minst 3 dager mellom fullført strålebehandling og studiebehandling)

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1)

  • Merk: Pasienter med =< grad 2 nevropati eller =< grad 2 alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: Hvis pasienter gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart
• Ubehandlet immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med studiens hovedforsker (PI)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med symptomatisk hjernemetastase er ikke kvalifisert på grunn av deres ekstremt dårlige prognose og siden det er uklart om undersøkelsesmidlet trenger inn i blod-hjerne-barrieren. Imidlertid kan forsøkspersoner som har hatt behandling for hjernemetastasen og er symptomatisk stabile mens de ikke har steroidbehandling i minst 7 dager, bli registrert. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med studiens PI
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab og tazemetostat eller andre midler brukt i studien
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studien krav
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab som et monoklonalt antistoff og tazemetostat som en EZH2-hemmer kan ha potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pembrolizumab eller tazemetostat, bør amming avbrytes dersom moren behandles med disse midlene og i 1 uke etter siste dose tazemetostat. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt
• Har trombocytopeni, nøytropeni eller anemi av grad >= 3 (per Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0-kriterier) eller en tidligere historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har avvik som er kjent for å være assosiert med MDS (f.eks. del 5q, kromosom [chr] 7 abnormitet [abn]) og myeloproliferativ neoplasma (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observert i cytogenetisk testing og deoksyribonukleinsyre (DNA) sekvensering
• Har en tidligere historie med T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-celle akutt leukemi (T-ALL)