Prueba de tazemetostat en combinación con topotecán y pembrolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes inscritos en la cohorte primaria deben tener SCLC de enfermedad limitada o extensa en el momento del diagnóstico, con recaída al ingresar al estudio con enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1, y con terapia previa con doblete de platino. Los pacientes con enfermedad en estadio extenso deberían haber recibido quimioinmunoterapia. Se incluirán tanto pacientes sensibles al platino como resistentes al platino.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de pembrolizumab en combinación con tazemetostat y topotecan en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leucocitos > 3000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL o > 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total =< 1,5 límite superior institucional de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa =< LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional

• Creatinina =< 1,5 ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2

  • Nota: El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 × LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Activado (a)PTT =< 1,5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable (recuento de CD4 superior a 250 células/mcL) dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si son sintomáticamente estables mientras no reciben la terapia con esteroides durante un mínimo de 7 días.
• Los pacientes deben ser de clase 2B o superior en la clasificación funcional de la New York Heart Association.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Se desconocen los efectos de pembrolizumab y tazemetostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los anticuerpos monoclonales, los inhibidores de EZH2 y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia ) antes del ingreso al estudio y durante la duración del tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, inhibidores de puntos de control inmunitarios o radioterapia en las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio. Nota: Los pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa pueden incluirse siempre que se hayan recuperado de cualquier evento adverso relacionado con la radioterapia (permita al menos 3 días entre la finalización de la radioterapia y el tratamiento del estudio)

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1)

  • Nota: Los pacientes con neuropatía =< Grado 2 o alopecia =< Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Inmunodeficiencia no tratada o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal (PI) del estudio.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no son elegibles debido a su pronóstico extremadamente malo y porque no está claro si el agente en investigación penetra la barrera hematoencefálica. Sin embargo, se pueden inscribir sujetos que hayan recibido tratamiento para su metástasis cerebral y estén sintomáticamente estables mientras no reciben la terapia con esteroides durante un mínimo de 7 días. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el IP del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab y tazemetostat u otros agentes utilizados en el estudio
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab como anticuerpo monoclonal y tazemetostat como inhibidor de EZH2 pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab o tazemetostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos agentes y durante 1 semana después de la última dosis de tazemetostat. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos
• Tiene trombocitopenia, neutropenia o anemia de Grado >= 3 (según los criterios de Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) o antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS)
• Tiene anomalías que se sabe que están asociadas con SMD (p. del 5q, anomalía del cromosoma [chr] 7 [abn]) y neoplasia mieloproliferativa (NMP) (p. JAK2 V617F) observado en pruebas citogenéticas y secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN)
• Tiene antecedentes de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) o leucemia aguda de células T (T-ALL)