Teste de Tazemetostat em Combinação com Topotecan e Pembrolizumab em Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células Recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes inscritos na coorte primária devem ter SCLC de doença limitada ou extensa no momento do diagnóstico, com recidiva na entrada do estudo com doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 e com terapia anterior com dupleto de platina. Pacientes com doença em estágio extenso devem ter recebido quimioimunoterapia. Serão incluídos pacientes sensíveis à platina e resistentes à platina.
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de pembrolizumabe em combinação com tazemetostat e topotecano em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leucócitos > 3000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL ou > 5,6 mmol/L
• Bilirrubina total =< 1,5 limite superior normal institucional (LSN) OU bilirrubina direta =< LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional

• Creatinina =< 1,5 LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2

  • Nota: A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. A taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 × ULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Ativado (a) PTT = < 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável (contagem de CD4 superior a 250 células/mcL) dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo. Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem sintomaticamente estáveis ​​enquanto estiverem sem terapia com esteróides por um período mínimo de 7 dias.
• Os pacientes devem estar na classe 2B ou melhor na Classificação Funcional da New York Heart Association.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os efeitos de pembrolizumabe e tazemetostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os anticorpos monoclonais, os inibidores de EZH2, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência ) antes da entrada no estudo e durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia, inibidores do ponto de checagem imunológico ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. Nota: Os pacientes que receberam radioterapia paliativa podem ser incluídos desde que tenham se recuperado de quaisquer eventos adversos relacionados à radioterapia (permita pelo menos 3 dias entre a conclusão da radioterapia e o tratamento do estudo)

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > Grau 1)

  • Nota: Pacientes com =< neuropatia de grau 2 ou =< alopecia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Imunodeficiência não tratada ou recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal (PI) do estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástase cerebral sintomática não são elegíveis devido ao seu prognóstico extremamente ruim e uma vez que não está claro se o agente experimental penetra na barreira hematoencefálica. No entanto, indivíduos que fizeram tratamento para suas metástases cerebrais e estão sintomaticamente estáveis ​​enquanto não fazem terapia com esteroides por um período mínimo de 7 dias podem ser inscritos. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta com o PI do estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a pembrolizumabe e tazemetostat ou outros agentes usados ​​no estudo
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o pembrolizumabe como anticorpo monoclonal e o tazemetostat como inibidor de EZH2 podem ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe ou tazemetostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esses agentes e por 1 semana após a última dose de tazemetostate. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas
• Tem trombocitopenia, neutropenia ou anemia de Grau >= 3 (de acordo com os critérios Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) ou qualquer história prévia de neoplasias mielóides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD)
• Tem anormalidades sabidamente associadas à SMD (p. del 5q, cromossomo [chr] 7 anormalidade [abn]) e neoplasia mieloproliferativa (MPN) (por exemplo, JAK2 V617F) observado em testes citogenéticos e sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA)
• Tem história prévia de linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) ou leucemia aguda de células T (T-ALL)