Tazemetostat 与 Topotecan 和 Pembrolizumab 联合治疗复发性小细胞肺癌患者的试验

纳入标准：

• 纳入主要队列的患者必须在诊断时患有局限性或广泛性 SCLC，在研究开始时复发且根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 具有可测量的疾病，并且之前接受过铂类双药治疗。 患有广泛期疾病的患者应该接受化学免疫治疗。 铂敏感和铂耐药患者都将包括在内。
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于派姆单抗联合他泽美司他和托泊替康用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• 白细胞 > 3000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 > 9 g/dL 或 > 5.6 mmol/L
• 总胆红素 =< 1.5 机构正常上限 (ULN) 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 × ULN 的患者
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN

• 肌酐 =< 1.5 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2 除非存在支持在较低肾功能值下安全使用的数据，不低于 30 mL/min/1.73 米^2

  • 注意：应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)。 肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 × ULN 除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 激活的 (a)PTT =< 1.5 × ULN 除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量无法检测（CD4 计数大于 250 个细胞/mcL）的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验。 他们不得接受机会性感染的预防性治疗。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 如果接受过治疗的脑转移患者在停止类固醇治疗至少 7 天后症状稳定，则他们符合条件。
• 根据纽约心脏协会功能分类，患者应为 2B 级或更好。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• pembrolizumab 和 tazemetostat 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知单克隆抗体、EZH2 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲) 在进入研究之前和研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后的 6 个月内。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及研究治疗给药完成后 3 个月内使用充分的避孕措施。

排除标准：

• 在进入研究前 2 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、免疫检查点抑制剂或放疗的患者。 注意：接受过姑息性放疗的患者只要已从任何放疗相关的不良事件中恢复，就可以纳入（放疗完成与研究治疗之间至少间隔 3 天）

• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级）

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变或 =< 2 级脱发的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 在第一次试验治疗前 7 天内未治疗的免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与研究主要研究者 (PI) 协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 有症状的脑转移患者不符合条件，因为他们的预后极差，而且尚不清楚研究药物是否能穿透血脑屏障。 然而，已经接受过脑转移治疗并且在停用类固醇治疗至少 7 天后症状稳定的受试者可以入组。 在与研究 PI 协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
• 归因于与 pembrolizumab 和 tazemetostat 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 患有不受控制的并发疾病但不限于持续或活动性感染、间质性肺病或活动性非感染性肺炎、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制研究依从性的精神疾病/社会状况的患者要求
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为作为单克隆抗体的派姆单抗和作为 EZH2 抑制剂的他泽美司他可能具有致畸或流产作用。 由于哺乳期婴儿继发于使用派姆单抗或他泽美司他治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这些药物治疗并在最后一次服用他泽美司他后 1 周应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 患有已知的活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎
• 在计划治疗开始后的 30 天内接种了活疫苗。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗
• 有≥3级的血小板减少症、中性粒细胞减少症或贫血（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] 5.0 标准）或任何既往骨髓恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)
• 有已知与 MDS 相关的异常（例如 del 5q、染色体 [chr] 7 异常 [abn]）和骨髓增生性肿瘤 (MPN)（例如 JAK2 V617F) 在细胞遗传学测试和脱氧核糖核酸 (DNA) 测序中观察到
• 既往有 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-LBL) 或 T 细胞急性白血病 (T-ALL) 病史