Prüfung von Tazemetostat in Kombination mit Topotecan und Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten, die in die primäre Kohorte aufgenommen werden, müssen zum Zeitpunkt der Diagnose ein begrenztes oder ausgedehntes SCLC mit einem Rückfall bei Studieneintritt mit einer messbaren Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 und mit vorheriger Therapie mit Platindublett aufweisen. Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sollten eine Chemo-Immuntherapie erhalten haben. Es werden sowohl platinsensitive als auch platinresistente Patienten eingeschlossen.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Tazemetostat und Topotecan bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukozyten > 3000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin > 9 g/dl oder > 5,6 mmol/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN

• Kreatinin =< 1,5 institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2

  • Hinweis: Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. Anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte (a)PTT = < 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast (CD4-Zahl von mehr als 250 Zellen/μl) innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet. Sie dürfen keine prophylaktische Therapie für eine opportunistische Infektion erhalten.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie während mindestens 7 Tagen ohne Steroidtherapie symptomatisch stabil sind.
• Die Patienten sollten der Klasse 2B oder besser der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association entsprechen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Auswirkungen von Pembrolizumab und Tazemetostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil monoklonale Antikörper, EZH2-Inhibitoren sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen ) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren oder Strahlentherapie erhalten haben. Hinweis: Patienten, die sich einer palliativen Strahlentherapie unterzogen haben, können eingeschlossen werden, solange sie sich von allen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Strahlentherapie erholt haben (mindestens 3 Tage zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Studienbehandlung einplanen).

• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen)

  • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie =< Grad 2 oder einer Alopezie =< Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Unbehandelter Immundefekt oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) genehmigt werden.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen kommen aufgrund ihrer extrem schlechten Prognose und da unklar ist, ob das Prüfpräparat die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, nicht in Frage. Es können jedoch Studienteilnehmer aufgenommen werden, deren Hirnmetastasen behandelt wurden und die symptomatisch stabil sind, während sie mindestens 7 Tage lang keine Steroidtherapie erhalten haben. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter genehmigt werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab und Tazemetostat oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Bedarf
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pembrolizumab als monoklonaler Antikörper und Tazemetostat als EZH2-Hemmer das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab oder Tazemetostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Arzneimitteln behandelt wird, und für 1 Woche nach der letzten Tazemetostat-Dosis. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt
• Hat Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad >= 3 (gemäß den Kriterien der Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) oder eine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS)
• Hat Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS in Verbindung stehen (z. del 5q, Chromosom [chr] 7 Anomalie [abn]) und myeloproliferative Neoplasie (MPN) (z. B. JAK2 V617F), die bei zytogenetischen Tests und der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung beobachtet wurden
• Hat eine Vorgeschichte von lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (T-LBL) oder akuter T-Zell-Leukämie (T-ALL)