Testování tazemetostatu v kombinaci s topotekanem a pembrolizumabem u pacientů s recidivujícím malobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti zařazení do primární kohorty musí mít při diagnóze SCLC s omezeným nebo rozsáhlým onemocněním, s relapsem při vstupu do studie s měřitelným onemocněním podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 a s předchozí terapií platinovým dubletem. Pacienti s rozsáhlým stádiem onemocnění by měli podstoupit chemoimunoterapii. Budou zahrnuti pacienti citliví na platinu i pacienti rezistentní na platinu.
• Věk >= 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pembrolizumabu v kombinaci s tazemetostatem a topotekanem u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyty > 3000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin > 9 g/dl nebo > 5,6 mmol/l
• Celkový bilirubin =< 1,5 ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN

• Kreatinin =< 1,5 ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2

  • Poznámka: Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu. Glomerulární filtrační rychlost (GFR) může být také použita místo kreatininu nebo CrCl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný (a)PTT = < 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží (počet CD4 větší než 250 buněk/mcL) během 6 měsíců. Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce.
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud jsou symptomaticky stabilní, zatímco jsou bez steroidní terapie po dobu minimálně 7 dnů.
• Pacienti by měli mít třídu 2B nebo lepší podle funkční klasifikace New York Heart Association.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účinky pembrolizumabu a tazemetostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že monoklonální protilátky, inhibitory EZH2 a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence ) před vstupem do studie a po dobu trvání studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie. Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili paliativní radioterapii, mohou být zahrnuti, pokud se zotavili z jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s radioterapií (mezi dokončením radioterapie a léčbou studie musí uplynout alespoň 3 dny).

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň)

  • Poznámka: Pacienti s neuropatií =< 2. stupně nebo =< alopecií 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Neléčená imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním řešitelem studie (PI).
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami nejsou vhodní pro jejich extrémně špatnou prognózu a protože není jasné, zda zkoumaná látka proniká hematoencefalickou bariérou. Nicméně mohou být zařazeni jedinci, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz a jsou symptomaticky stabilní, zatímco jsou bez steroidní terapie po dobu minimálně 7 dnů. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s PI studie
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab a tazemetostat nebo jiná činidla použitá ve studii
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, ale neomezujícím se na probíhající nebo aktivní infekci, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab jako monoklonální protilátka a tazemetostat jako inhibitor EZH2 mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem nebo tazemetostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena těmito látkami a po dobu 1 týdne po poslední dávce tazemetostatu. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C
• Dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus
• Má trombocytopenii, neutropenii nebo anémii stupně >= 3 (podle kritérií Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] 5.0) nebo jakoukoli předchozí anamnézu myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS)
• Má abnormality, o kterých je známo, že jsou spojeny s MDS (např. del 5q, abnormalita chromozomu [chr] 7 [abn]) a myeloproliferativní novotvar (MPN) (např. JAK2 V617F) pozorovaný při cytogenetickém testování a sekvenování deoxyribonukleové kyseliny (DNA)
• Má v minulosti T-buněčný lymfoblastický lymfom (T-LBL) nebo T-buněčnou akutní leukémii (T-ALL)