Тестирование таземетостата в комбинации с топотеканом и пембролизумабом у пациентов с рецидивным мелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Пациенты, включенные в первичную когорту, должны иметь ограниченный или обширный МРЛ на момент постановки диагноза, с рецидивом на момент включения в исследование с измеримым заболеванием в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 и с предшествующей терапией дуплетом платины. Больным с развернутой стадией заболевания следует проводить химиоиммунотерапию. Будут включены пациенты как с чувствительностью к платине, так и с резистентностью к платине.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пембролизумаба в комбинации с таземетостатом и топотеканом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70%)
• Лейкоциты > 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин > 9 г/дл или > 5,6 ммоль/л
• Общий билирубин = < 1,5 установленной верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения

• Креатинин = < 1,5 институциональной ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > = 60 мл/мин/1,73 м^2, если нет данных, поддерживающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м^2

  • Примечание. Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl.
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное (а)ЧТВ = < 1,5 × ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой (количество CD4 более 250 клеток/мкл) в течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании. Они не должны получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если их симптоматика стабильна при отсутствии стероидной терапии в течение как минимум 7 дней.
• Пациенты должны относиться к классу 2B или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Влияние пембролизумаба и таземетостата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что моноклональные антитела, ингибиторы EZH2, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание ) до включения в исследование и в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 месяца после завершения приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, ингибиторы иммунных контрольных точек или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование. Примечание. Пациенты, перенесшие паллиативную лучевую терапию, могут быть включены, если они выздоровели от каких-либо нежелательных явлений, связанных с лучевой терапией (между завершением лучевой терапии и исследуемым лечением должно пройти не менее 3 дней).

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т.е. имеют остаточную токсичность> степени 1)

  • Примечание. Пациенты с нейропатией =< 2 степени или =< алопецией 2 степени являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание. Если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Нелеченный иммунодефицит или получающий системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем исследования (PI).
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг не подходят из-за их чрезвычайно плохого прогноза и поскольку неясно, проникает ли исследуемый агент через гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, могут быть зачислены субъекты, прошедшие лечение от метастазов в головной мозг и симптоматически стабильные во время отмены стероидной терапии в течение как минимум 7 дней. Применение физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с исследователем.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пембролизумабом и таземетостатом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, но не ограничиваясь этим, продолжающейся или активной инфекцией, интерстициальным заболеванием легких или активным неинфекционным пневмонитом, симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, сердечной аритмией или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение режима исследования. требования
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пембролизумаб в качестве моноклонального антитела и таземетостат в качестве ингибитора EZH2 могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом или таземетостатом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этими препаратами и в течение 1 недели после последней дозы таземетостата. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Имеет известный активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или гепатит С
• Получил живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
• Имеет тромбоцитопению, нейтропению или анемию степени >= 3 (согласно критериям Общей терминологии нежелательных явлений [CTCAE] 5.0) или любое предшествовавшее миелоидное злокачественное новообразование, включая миелодиспластический синдром (МДС)
• Имеет аномалии, которые, как известно, связаны с МДС (например, del 5q, аномалия хромосомы [chr] 7 [abn]) и миелопролиферативное новообразование (MPN) (например, JAK2 V617F), наблюдаемый при цитогенетическом тестировании и секвенировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)
• Имеет в анамнезе Т-клеточную лимфобластную лимфому (T-LBL) или Т-клеточный острый лейкоз (T-ALL)