Badanie tazemetostatu w skojarzeniu z topotekanem i pembrolizumabem u pacjentów z nawracającym drobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci włączeni do kohorty pierwotnej muszą mieć w momencie rozpoznania drobnocząsteczkowy lub zaawansowany SCLC, z nawrotem w momencie włączenia do badania z mierzalną chorobą zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, oraz z wcześniejszą terapią dubletem platyny. Pacjenci w zaawansowanym stadium choroby powinni otrzymać chemioimmunoterapię. Uwzględnieni zostaną zarówno pacjenci wrażliwi na platynę, jak i platynooporni.
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z tazemetostatem i topotekanem u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyty > 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina > 9 g/dl lub > 5,6 mmol/l
• Bilirubina całkowita =< 1,5 instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce

• Kreatynina =< 1,5 GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2

  • Uwaga: Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 × ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Aktywowany (a)PTT =< 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa (liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml) w ciągu 6 miesięcy. Nie mogą być leczeni profilaktycznie w przypadku zakażenia oportunistycznego.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ich objawy są stabilne po odstawieniu sterydów przez co najmniej 7 dni.
• Pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej w klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Wpływ pembrolizumabu i tazemetostatu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że przeciwciała monoklonalne, inhibitory EZH2, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja ) przed włączeniem do badania i na czas trwania badanego leku oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 3 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania. Uwaga: Pacjenci, którzy przeszli radioterapię paliatywną, mogą zostać włączeni do badania, o ile wyzdrowieją po wszelkich zdarzeniach niepożądanych związanych z radioterapią (odczekać co najmniej 3 dni między zakończeniem radioterapii a leczeniem w ramach badania)

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > stopnia 1)

  • Uwaga: Pacjenci z =< neuropatią stopnia 2 lub =< łysieniem stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Nieleczony niedobór odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem badania (PI)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu nie kwalifikują się ze względu na bardzo złe rokowania i ponieważ nie jest jasne, czy badany środek przenika przez barierę krew-mózg. Jednak pacjenci, którzy przeszli leczenie przerzutów do mózgu i są stabilni pod względem objawów po odstawieniu sterydów przez co najmniej 7 dni, mogą zostać włączeni do badania. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z kierownikiem badania
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu i tazemetostatu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, ale nie ograniczającą się do trwającej lub czynnej infekcji, śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ pembrolizumab jako przeciwciało monoklonalne i tazemetostat jako inhibitor EZH2 mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w wyniku leczenia matki pembrolizumabem lub tazemetostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tymi lekami i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki tazemetostatu. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reagujący) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów
• Ma małopłytkowość, neutropenię lub niedokrwistość stopnia >= 3 (zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) lub jakąkolwiek wcześniejszą historię nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS)
• Ma nieprawidłowości, o których wiadomo, że są związane z MDS (np. del 5q, aberracja chromosomu [chr] 7 [abn]) i nowotwór mieloproliferacyjny (MPN) (np. JAK2 V617F) obserwowany w badaniach cytogenetycznych i sekwencjonowaniu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA)
• Ma wcześniejszą historię chłoniaka limfoblastycznego T-komórkowego (T-LBL) lub ostrej białaczki T-komórkowej (T-ALL)