A tazemetosztát vizsgálata topotekánnal és pembrolizumabbal kombinálva visszatérő kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az elsődleges kohorszba bevont betegeknek a diagnóziskor korlátozott vagy kiterjedt SCLC-vel kell rendelkezniük, a vizsgálatba való belépéskor relapszussal, a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint mérhető betegséggel, és előzetesen platina dubletttel kell kezelni. A kiterjedt stádiumú betegségben szenvedő betegeknek kemo-immunterápiát kell kapniuk. Mind a platinaérzékeny, mind a platinarezisztens betegek szerepelnek benne.
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a pembrolizumab tazemetosztáttal és topotekánnal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leukociták > 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl vagy > 5,6 mmol/L
• Összes bilirubin = < 1,5 intézményes normál felső határ (ULN) VAGY közvetlen bilirubin = < ULN azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 × ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x intézményi ULN

• Kreatinin =< 1,5 intézményi ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2, kivéve, ha olyan adatok állnak rendelkezésre, amelyek alátámasztják a biztonságos alkalmazást alacsonyabb vesefunkciós értékek mellett, legalább 30 ml/perc/1,73 m^2

  • Megjegyzés: A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani. A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható kreatinin vagy CrCl helyett
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) =< 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Aktivált (a)PTT = < 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterheléssel (CD4-szám több mint 250 sejt/mcL) hatékony retrovírus-ellenes kezelésben részesülnek, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. Nem kaphatnak profilaktikus kezelést opportunista fertőzés miatt.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak, ha tünetileg stabilak, miközben legalább 7 napig nem kapják meg a szteroidterápiát.
• A betegeknek a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerinti 2B vagy jobb osztályba kell tartozniuk.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• A pembrolizumab és a tazemetosztát hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a monoklonális antitestek, az EZH2-gátlók, valamint az ebben a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmazásába. ). Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés befejezése után 3 hónappal.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiát, immunkontroll-gátlókat vagy sugárkezelést kaptak 2 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően. Megjegyzés: A palliatív sugárterápián átesett betegek mindaddig bevonhatók, amíg felépültek a sugárkezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekből (legyen legalább 3 nap a sugárterápia befejezése és a vizsgálati kezelés között).

• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van)

  • Megjegyzés: A =< 2. fokozatú neuropátiában vagy =< 2. fokú alopeciában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha a betegek nagy műtéten estek át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Kezeletlen immunhiány vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülő 7 napon belül a próbakezelés első adagja előtt. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálat vezető kutatójával (PI) folytatott konzultációt követően engedélyezhető.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A tünetekkel járó agyi áttéttel rendelkező betegek rendkívül rossz prognózisuk miatt nem alkalmasak arra, hogy a vizsgált szer áthatol-e a vér-agy gáton. Mindazonáltal olyan alanyokat is be lehet vonni, akiknek agyi metasztázisukat kezelték, és tünetileg stabilak, miközben legalább 7 napig nem kaptak szteroidterápiát. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálati PI-vel folytatott konzultációt követően engedélyezhető
• A pembrolizumabhoz és a tazemetosztáthoz vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a történelemben
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzésben, intersticiális tüdőbetegségben vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásban, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségben, instabil angina pectorisban, szívritmuszavarban vagy pszichiátriai betegségben/társas helyzetekben, amelyek korlátozzák a vizsgálatnak való megfelelést követelményeknek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a pembrolizumab mint monoklonális antitest és a tazemetosztát mint EZH2 inhibitor teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel az anya pembrolizumabbal vagy tazemetosztáttal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, de a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelik, és a tazemetosztát utolsó adagját követő 1 hétig. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Ismert aktív hepatitis B-je (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C
• Élő vakcinát kapott a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül. Élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni oltások engedélyezettek
• Thrombocytopeniája, neutropeniája vagy vérszegénysége >= 3 (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [CTCAE] 5.0 kritériumai szerint), vagy bármilyen korábbi myeloid rosszindulatú daganata van, beleértve a myelodysplasiás szindrómát (MDS)
• Ismeretes, hogy az MDS-hez társuló rendellenességei vannak (pl. del 5q, kromoszóma [chr] 7. rendellenesség [abn]) és mieloproliferatív neoplazma (MPN) (pl. JAK2 V617F) a citogenetikai tesztelés és a dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenálás során
• Korábban T-sejtes limfoblaszt limfóma (T-LBL) vagy T-sejtes akut leukémia (T-ALL) szerepel