Test di Tazemetostat in combinazione con Topotecan e Pembrolizumab in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti arruolati nella coorte primaria devono avere SCLC con malattia limitata o estesa alla diagnosi, con recidiva all'ingresso nello studio con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 e con precedente terapia con doppietta di platino. I pazienti con malattia in stadio esteso dovrebbero aver ricevuto chemio-immunoterapia. Saranno inclusi sia i pazienti sensibili al platino che i pazienti resistenti al platino.
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pembrolizumab in combinazione con tazemetostat e topotecan in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti > 3000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina > 9 g/dL o > 5,6 mmol/L
• Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta = < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale

• Creatinina =< 1,5 ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2

  • Nota: la clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Anche la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata al posto della creatinina o del CrCl
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• (a) PTT attivato = < 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile (conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL) entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio. Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se sono sintomaticamente stabili durante la terapia steroidea per un minimo di 7 giorni.
• I pazienti devono essere di classe 2B o superiore nella classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Gli effetti di pembrolizumab e tazemetostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli anticorpi monoclonali, gli inibitori EZH2 e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza ) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, inibitori del checkpoint immunitario o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio. Nota: i pazienti sottoposti a radioterapia palliativa possono essere inclusi purché si siano ripresi da qualsiasi evento avverso correlato alla radioterapia (attendere almeno 3 giorni tra il completamento della radioterapia e il trattamento in studio)

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > Grado 1)

  • Nota: i pazienti con =< neuropatia di grado 2 o =< alopecia di grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• - Immunodeficienza non trattata o terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non sono ammissibili a causa della loro prognosi estremamente sfavorevole e poiché non è chiaro se l'agente sperimentale penetri nella barriera emato-encefalica. Tuttavia, possono essere arruolati soggetti che hanno ricevuto un trattamento per le loro metastasi cerebrali e sono sintomaticamente stabili durante la terapia senza steroidi per un minimo di 7 giorni. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il PI dello studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab e tazemetostat o altri agenti utilizzati nello studio
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio requisiti
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab come anticorpo monoclonale e tazemetostat come inibitore EZH2 possono avere effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab o tazemetostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questi agenti e per 1 settimana dopo l'ultima dose di tazemetostat. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi
• Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado >= 3 (secondo i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) o qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS)
• Presenta anomalie note per essere associate a MDS (ad es. del 5q, anomalia del cromosoma [chr] 7 [abn]) e neoplasia mieloproliferativa (MPN) (ad es. JAK2 V617F) osservato nei test citogenetici e nel sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA)
• Ha una precedente storia di linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) o leucemia acuta a cellule T (T-ALL)